Les cibles moléculaires du CBD : Comment le cannabidiol agit-il au niveau cellulaire ?

Introduction

Le cannabidiol (CBD) est rapidement devenu une star du monde de la santé et du bien-être. Il s’agit d’un composé non psychoactif issu du Cannabis sativa, dont on vante les mérites en matière de soulagement de la douleur, de réduction de l’anxiété, de contrôle de l’inflammation, et bien plus encore. Alors que les huiles infusées au CBD, les produits comestibles et les produits topiques inondent le marché, on s’intéresse de plus en plus à la manière dont cette molécule produit une telle gamme d’effets. Il est essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires du CBD, non seulement pour valider ses utilisations sur le plan scientifique, mais aussi pour mettre au point de meilleures thérapies à base de CBD et garantir la sécurité en mettant en évidence ses effets bénéfiques grâce aux interactions avec les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ) et à ses propriétés anti-inflammatoires.

Les scientifiques ont découvert que le CBD n’agit pas par une seule voie. Contrairement au THC (le composant intoxicant du cannabis qui active principalement les récepteurs cannabinoïdes), le CBD est souvent décrit comme un composé « promiscuous » qui influence de nombreuses cibles dans l’organisme (Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders – PMC). Il peut se lier à de multiples récepteurs, canaux ioniques, enzymes et protéines de transport, ou les moduler. En interagissant avec ce réseau de cibles moléculaires, le CBD peut modifier plusieurs voies biochimiques à la fois. Cette activité multicible pourrait expliquer la diversité des effets thérapeutiques du CBD, mais elle rend également la science complexe. Dans cet article, nous allons présenter clairement les principales cibles moléculaires du CBD. Nous explorerons la manière dont le CBD s’engage avec des récepteurs, des transporteurs, des canaux ioniques et des enzymes spécifiques, et nous discuterons de la manière dont ces actions se traduisent par des bénéfices potentiels pour la santé, tels que le soulagement de la douleur, l’anti-inflammation, les effets anxiolytiques (contre l’anxiété), la neuroprotection, et bien plus encore.

Pourquoi se concentrer sur les cibles moléculaires ?

En examinant les actions du CBD au niveau microscopique – sur les récepteurs cellulaires et les protéines – les chercheurs peuvent relier les points de la chimie à la physiologie. Cela permet de répondre à des questions importantes : Comment le CBD réduit-il la douleur ou l’anxiété d’une personne ? Pourquoi peut-il aider à protéger le cerveau ou à calmer un système immunitaire enflammé ? La connaissance des mécanismes permet également d’utiliser le CBD en toute sécurité avec d’autres médicaments, étant donné que le CBD peut influencer les enzymes du foie qui métabolisent les médicaments. Dans l’ensemble, la compréhension des cibles moléculaires du CBD permet de combler le fossé entre la popularité croissante du CBD et la justification scientifique de ses effets.

Dans les sections ci-dessous, nous nous penchons sur les principales catégories de cibles moléculaires du CBD : récepteurs, transporteurs, canaux ioniques et enzymes. Pour chacune d’entre elles, nous mettons en évidence les exemples les plus importants et ce qui se passe lorsque le CBD interagit avec elles. Nous examinons ensuite comment ces interactions moléculaires peuvent produire des résultats thérapeutiques concrets. Toutes les informations sont étayées par des études scientifiques afin de garantir une exploration attrayante mais précise du fonctionnement du CBD au niveau moléculaire.

Récepteurs cibles du CBD : Récepteurs cannabinoïdes

L’une des façons dont le CBD exerce ses effets est d’interagir avec divers récepteurs dans le corps – des protéines à la surface des cellules (ou à l’intérieur des cellules) qui déclenchent des réponses biologiques lorsqu’elles sont activées ou bloquées. Le CBD est remarquablement polyvalent : il influence non seulement les récepteurs endocannabinoïdes ciblés par le THC, mais aussi de nombreux autres récepteurs couplés aux protéines G impliqués dans la signalisation de la douleur, la régulation de l’humeur et la fonction immunitaire. Vous trouverez ci-dessous quelques-uns des principaux récepteurs cibles du CBD :

• Récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2) – Il s’agit des récepteurs classiques du système endocannabinoïde. Les récepteurs CB1 sont abondants dans le cerveau (responsables de l’effet psychoactif du THC), tandis que les CB2 se trouvent principalement dans les tissus immunitaires. Le CBD a une très faible affinité pour les récepteurs CB1 et CB2, ce qui signifie qu’il ne s’intègre pas bien dans le site actif « verrouillé » où se fixent les endocannabinoïdes ou le THC (Molecular and Cellular Mechanisms of Action of Cannabidiol). En fait, le CBD n’ active pas significativement CB1/CB2 directement, ce qui explique qu’il ne provoque pas d’intoxication. Cependant, le CBD peut moduler ces récepteurs d’autres manières. Il agit comme un modulateur allostérique négatif du CB1 : Le CBD se lie à un site différent du récepteur CB1 et modifie sa forme, ce qui empêche d’autres agonistes (comme le THC ou l’anandamide) d’activer pleinement le CB1. En termes simples, le CBD atténue la signalisation CB1, ce qui pourrait réduire les effets secondaires du THC ou l’activité endocannabinoïde excessive. Le CBD peut également se comporter comme un agoniste inverse des récepteurs CB2, réduisant subtilement l’ activité de ces derniers. En influençant indirectement les récepteurs cannabinoïdes, le CBD peut équilibrer le système endocannabinoïde – par exemple, certains effets (comme la neurogenèse, la croissance de nouvelles cellules cérébrales) ne se produisent que si le CB1 est présent. Globalement, le CBD « atténue » la signalisation des récepteurs CB1/CB2 plutôt que de l’activer fortement.
• Récepteurs de la sérotonine (sous-type 5-HT₁A) – Le CBD interagit avec le système de la sérotonine, qui joue un rôle crucial dans la régulation de l’humeur et de l’anxiété. Le CBD est notamment un agoniste du récepteur de la sérotonine 5-HT₁A (le sous-type 1A des récepteurs de la sérotonine). Des études ont montré que le CBD se lie aux récepteurs 5-HT₁A et les active avec une affinité micromolaire, déclenchant la signalisation cellulaire associée (il a même augmenté le couplage du récepteur à sa protéine G, une caractéristique du comportement agoniste). En stimulant la 5-HT₁A, le CBD peut augmenter la signalisation de la sérotonine. On pense que cela contribue aux effets anxiolytiques (contre l’anxiété) et antidépresseurs du CBD, puisque l’activation du 5-HT₁A produit des effets calmants et de bonne humeur. Par exemple, dans des modèles animaux d’anxiété, les effets du CBD ont été bloqués lorsque les récepteurs 5-HT₁A étaient inhibés, ce qui confirme qu’il s’agit d’une cible importante. Au-delà de l’agonisme direct, il existe également des preuves que le CBD peut agir en tant que modulateur allostérique positif des récepteurs 5-HT₁A, ce qui signifie qu’il peut se lier à un site secondaire du récepteur pour améliorer la réponse du récepteur à la sérotonine elle-même. Cette interaction à multiples facettes avec le système sérotoninergique est l’une des principales raisons pour lesquelles le CBD est prometteur pour des troubles tels que l’anxiété généralisée, l’anxiété sociale et même les nausées (les récepteurs 5-HT₁A du tronc cérébral sont impliqués dans le réflexe de vomissement).
• Récepteurs de la glycine (GlyR) – Les récepteurs de la glycine sont des récepteurs inhibiteurs de la moelle épinière et du tronc cérébral qui atténuent les signaux de la douleur. Des recherches fascinantes ont montré que certains cannabinoïdes, dont le CBD, améliorent la fonction des récepteurs de la glycine. Le CBD agit comme un modulateur allostérique positif des GlyR, ce qui signifie que lorsque le CBD se lie à ces récepteurs, il stimule leur ouverture en réponse à la glycine, augmentant ainsi le flux d’ions chlorure dans les neurones et inhibant davantage le déclenchement des neurones. En fait, une étude a montré que le CBD peut directement activer les récepteurs de la glycine à des concentrations plus élevées et potentialiser (augmenter) de manière significative les courants qu’ils produisent. Le rapport avec la douleur est frappant : lors d’expériences sur des souris, les effets analgésiques des cannabinoïdes étaient absents chez les souris dépourvues d’une sous-unité spécifique du récepteur de la glycine (α3 GlyR), mais ils étaient intacts chez les souris dépourvues de récepteurs CB1. Cela indique que l’amélioration de la fonction du GlyR est l’un des principaux moyens par lesquels les cannabinoïdes réduisent la douleur, indépendamment du CB1. Ainsi, la potentialisation par le CBD des récepteurs de la glycine dans la moelle épinière peut contribuer à sa capacité à supprimer la douleur inflammatoire et neuropathique. Cette cible est particulièrement importante car elle suggère que le CBD pourrait soulager la douleur sans engager les récepteurs opioïdes ni provoquer de sédation, en tirant parti du frein inhibiteur de la douleur propre à l’organisme.
• Récepteurs opioïdes (μ et δ) – Les récepteurs opioïdes (mu, delta et kappa) sont bien connus pour leur rôle dans le contrôle de la douleur, la récompense et la dépendance. Bien que le CBD n’active pas directement les récepteurs opioïdes comme le font la morphine ou les endorphines, il a été démontré qu’il modulait de manière allostérique certains récepteurs opioïdes. Plus précisément, le CBD est un modulateur allostérique des récepteurs μ-opioïdes et δ-opioïdes (). Des recherches sur des essais cellulaires ont démontré que la liaison du CBD peut modifier la façon dont ces récepteurs opioïdes répondent à leurs agonistes normaux. Par exemple, une étude a révélé que le CBD, à des concentrations micromolaires, pouvait modifier la cinétique de liaison des radioligands aux récepteurs μ et δ, en accélérant la dissociation (déliaison) des agonistes opioïdes du récepteur () (). En termes plus simples, le CBD peut réduire l’intensité de la signalisation des récepteurs opioïdes en les poussant vers un état « moins actif » ou en faisant en sorte que les ligands opioïdes se détachent plus rapidement. Notamment, ce phénomène a été observé à des concentrations plus élevées que celles généralement atteintes avec un dosage normal de CBD chez l’homme, de sorte que la signification in vivo n’est pas encore claire () (). Cependant, cette propriété est intrigante pour deux raisons. Premièrement, elle est partagée par le THC (le THC a également modulé de manière allostérique les récepteurs opioïdes dans la même étude) (), ce qui laisse supposer que les cannabinoïdes influencent largement les voies de la douleur au-delà du système endocannabinoïde. Deuxièmement, même un léger effet modulateur sur les récepteurs opioïdes pourrait entrer en synergie avec les opioïdes ou aider à la gestion de la douleur à l’aide d’opioïdes – certains rapports suggèrent que les patients utilisant le CBD ont besoin de doses d’opioïdes plus faibles pour soulager la douleur. D’autres recherches sont nécessaires, mais l’interaction du CBD avec les récepteurs opioïdes représente une autre pièce du puzzle dans les contextes de la douleur et de la dépendance.
• Récepteurs de l’adénosine (A₁ et A₂A) – L’adénosine est un neurotransmetteur qui a généralement des effets calmants et anti-inflammatoires (c’est la molécule que la caféine bloque pour nous garder alertes). Le CBD a un impact significatif sur la signalisation de l’adénosine, bien qu’indirectement. Il augmente les niveaux extracellulaires d’adénosine en inhibant sa recapture (nous y reviendrons dans la section consacrée aux transporteurs), ce qui se traduit par une plus grande activation des récepteurs A₁ et A₂A de l’adénosine dans l’ensemble du corps. Le CBD renforce donc la signalisation des récepteurs de l’adénosine. Des études montrent que certains effets anti-inflammatoires et cardioprotecteurs du CBD disparaissent si vous bloquez les récepteurs A₂A de l’adénosine, ce qui indique que le CBD agit par l’intermédiaire de ces récepteurs. Les récepteurs A₂A des cellules immunitaires suppriment la libération de cytokines inflammatoires, de sorte que leur activation par le CBD peut réduire l’inflammation. Les récepteurs A₁ du cœur peuvent protéger contre les arythmies pendant l’ischémie – en effet, l’effet stimulant de l’adénosine du CBD peut produire un bénéfice anti-arythmique par le biais de l’activation des récepteurs A₁. Au départ, on ne savait pas si le CBD se liait directement aux récepteurs A₁/A₂A en tant qu’agoniste ; des expériences de co-traitement avec des antagonistes de l’adénosine suggéraient que les effets du CBD étaient perdus lorsque ces récepteurs étaient bloqués. Cependant, une analyse pharmacologique plus poussée indique que le CBD n’est pas un agoniste direct de l’adénosine, mais qu’il agit plutôt en bloquant le transporteur de l’adénosine pour augmenter les niveaux d’adénosine (ce qui en fait un agoniste indirect). En résumé, en stimulant la signalisation de l’adénosine, le CBD peut induire des effets immunosuppresseurs et anti-inflammatoires – un mécanisme très différent de l’action des cannabinoïdes sur les récepteurs CB, mais très pertinent pour les conditions impliquant l’inflammation et la neuroprotection.
• Récepteurs nucléaires et intracellulaires (PPARγ) – Le CBD peut même influencer l’expression des gènes en activant des récepteurs situés à l’intérieur du noyau cellulaire. Le PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), un récepteur nucléaire qui régule le métabolisme et l’inflammation, en est un excellent exemple. Le CBD est un agoniste direct de PPARγ, qui se lie à ce récepteur et augmente son activité transcriptionnelle. Lorsque PPARγ est activé, il peut activer des gènes anti-inflammatoires et des voies antioxydantes. Les chercheurs ont découvert que l’activation de PPARγ par le CBD entraîne une réduction de la production de cytokines inflammatoires telles que le TNF-α et l’IL-1β, une augmentation des niveaux d’IL-10 anti-inflammatoire et une inhibition du recrutement des cellules immunitaires dans les zones enflammées. Par exemple, dans les cellules endothéliales vasculaires, le CBD (via PPARγ) a réduit l’expression des molécules d’adhésion (comme VCAM-1) qui amènent les cellules immunitaires à adhérer aux parois des vaisseaux sanguins. Dans le cerveau, l’activation de PPARγ par le CBD a protégé les neurones de la toxicité de la bêta-amyloïde dans les modèles de la maladie d’Alzheimer. PPARγ est également impliqué dans la sensibilité à l’insuline et la différenciation des cellules adipeuses ; bien que les effets métaboliques du CBD via PPARγ soient encore en cours d’étude, cette interaction suggère un rôle dans la santé métabolique également. Il convient de noter que divers composés de type endocannabinoïde activent également les PPAR, de sorte que le CBD exploite un système naturel de régulation de l’inflammation et du métabolisme. En activant ce récepteur nucléaire, le CBD peut produire des changements à plus long terme dans le comportement des cellules, ce qui correspond aux effets chroniques observés comme la neuroprotection et la réduction de la neuroinflammation. Outre PPARγ, le CBD peut également antagoniser un autre récepteur orphelin appelé GPR55 (souvent considéré comme un récepteur cannabinoïde « non classique »). Le GPR55 est un GPCR impliqué dans la signalisation de la douleur et de l’inflammation. Le CBD peut bloquer l’activation du GPR55 (avec un IC₅₀ d’environ 0,45 μM dans certains essais), ce qui, dans les neurones hippocampiques de rat, a été montré pour restreindre la transmission excitatrice excessive. Ce blocage du GPR55 par le CBD pourrait contribuer à son profil anticonvulsif et anti-inflammatoire, bien que les recherches soient en cours. Dans l’ensemble, la capacité du CBD à engager des cibles intracellulaires telles que PPARγ (et peut-être GPR55) le distingue comme un composé qui n’agit pas seulement à la surface des cellules, mais qui peut pénétrer à l’intérieur et modifier la programmation de la cellule de manière bénéfique.

Comme nous pouvons le constater, le CBD touche un ensemble remarquablement diversifié de récepteurs : de la membrane cellulaire (CB1, 5-HT₁A, glycine, opioïdes, canaux TRP dont nous parlerons plus loin) à l’intérieur du noyau cellulaire (PPARγ). Cette large activité des récepteurs est à l’origine de nombreux effets thérapeutiques supposés du CBD. Ensuite, nous verrons comment le CBD affecte les protéines transporteuses qui déplacent les neurotransmetteurs – un autre élément clé de sa boîte à outils moléculaire.

Cibles des transporteurs du CBD

Les transporteurs sont des protéines qui font la navette entre les neurotransmetteurs et d’autres molécules à travers les membranes cellulaires. Ils servent de gardiens, éliminant les neurotransmetteurs des synapses pour réinitialiser la signalisation, ou faisant entrer les nutriments et les messagers dans les cellules. En interagissant avec les transporteurs, le CBD peut modifier les niveaux de divers neurotransmetteurs et modulateurs dans le cerveau et le corps. En fait, l’une des actions moléculaires les plus importantes du CBD est l’inhibition de certaines protéines transporteuses, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de leurs substrats. Voici les principaux systèmes de transport influencés par le CBD :

• Transporteur d’adénosine (ENT1) – L’effet du CBD sur l’adénosine est largement dû au fait qu’il empêche son absorption cellulaire. L’adénosine est éliminée de l’espace extracellulaire par les transporteurs de nucléosides équilibrants (ENT). Le CBD inhibe de manière compétitive l’ENT1, le principal transporteur d’adénosine, empêchant ainsi les cellules d’absorber et d’inactiver l’adénosine. Même à des concentrations nanomolaires, il a été démontré que le CBD réduit l’absorption d’adénosine dans divers types de cellules (neurones, cellules immunitaires, cellules cardiaques). Dans une étude, le CBD a déplacé un substrat ENT1 radiomarqué avec un K_i de ~237 nM, confirmant une forte affinité pour ce transporteur. En bloquant ENT1, le CBD provoque l’accumulation d’adénosine extracellulaire et l’activation continue des récepteurs de l’adénosine (comme A₂A sur les cellules immunitaires et A₁ dans le cœur). Ce mécanisme explique pourquoi le CBD peut avoir des effets anti-inflammatoires et cardioprotecteurs via la signalisation de l’adénosine. Il s’agit d’une voie indirecte – le CBD ne se lie pas au récepteur de l’adénosine lui-même, mais rend plus d’adénosine disponible pour atteindre ces récepteurs. L’inhibition de l’ENT1 est l’une des actions moléculaires les plus puissantes du CBD et contribue probablement de manière significative à ses propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires.
• Transporteur de la sérotonine (SERT) – Il existe des preuves que le CBD peut inhiber le transporteur de la sérotonine, ce qui augmenterait les niveaux de sérotonine de la même manière que les antidépresseurs ISRS. Les premières études menées dans les années 1970 sur des synaptosomes de cerveau de rat ont montré que le CBD (à des concentrations élevées) pouvait réduire l’absorption de la sérotonine (5-HT). À 50 µM de CBD, environ 78 % de l’absorption de la sérotonine était bloquée dans ces préparations. Cependant, à des concentrations plus faibles et plus pertinentes sur le plan physiologique (1 µM ou moins), l’effet sur le SERT n’était pas significatif. Cela suggère que le CBD est un inhibiteur relativement faible du SERT, à moins qu’il ne soit administré à haute dose. Des recherches plus récentes sont mitigées : une étude ex vivo a montré que 1 µM de CBD n’ affectait pas l’absorption de la sérotonine dans les synaptosomes de rat, tandis qu’un autre rapport indique que le CBD pourrait augmenter l’expression ou la fonction du SERT dans certaines régions du cerveau (effets complexes, peut-être indirects). En général, le CBD n’est pas aussi puissant que les ISRS pour inhiber le transporteur de la sérotonine, mais des effets modestes à des concentrations élevées pourraient encore contribuer à un profil antidépresseur ou anxiolytique. L’action la plus importante du CBD sur la sérotonine passe par les récepteurs 5-HT₁A (comme nous l’avons vu plus haut), mais l’inhibition du SERT pourrait donner un coup de pouce supplémentaire à la signalisation de la sérotonine lorsque le CBD est utilisé à fortes doses ou dans certains contextes.
• Transporteur de noradrénaline (Norepinephrine) (NET) – Comme pour la sérotonine, des études synaptosomales indiquent que le CBD peut inhiber le recaptage de la noradrénaline. À 50 µM, le CBD a bloqué ~81 % de la recapture de la noradrénaline dans des tranches de cerveau de rat. Il est intéressant de noter qu’une expérience plus récente avec des synaptosomes hippocampiques et striataux de rat a montré que même à 1 µM, le CBD inhibait de manière significative la recapture de la noradrénaline. Ceci est remarquable car 1 µM est une concentration qui pourrait être atteinte dans les tissus avec un dosage élevé de CBD. En inhibant la NET, le CBD pourrait augmenter les niveaux de noradrénaline dans la synapse, ce qui pourrait contribuer à la vigilance ou aux effets antidépresseurs (étant donné que les IRSN qui bloquent l’absorption de la noradrénaline ont des propriétés antidépressives énergisantes). Cependant, l’augmentation de la noradrénaline pourrait également accroître le rythme cardiaque ou la pression artérielle ; or, dans la pratique, le CBD tend à réduire l’anxiété et à avoir de légers effets hypotenseurs, de sorte que l’inhibition de la NET pourrait être contrebalancée par d’autres actions (comme l’effet calmant de l’adénosine). Néanmoins, la capacité du CBD à interférer avec la recapture de la norépinéphrine suggère un chevauchement avec les mécanismes de certains médicaments psychotropes, ce qui explique pourquoi le CBD pourrait aider à élever l’humeur ou l’attention dans certains cas.
• Transporteur de la dopamine (DAT ) – La dopamine est le neurotransmetteur de la récompense et de la motivation, et son transporteur, le DAT, est la cible de stimulants comme la cocaïne et l’amphétamine. Il a été démontré que le CBD modulait également l’absorption de la dopamine. Dans les synaptosomes striataux de rat, le CBD a provoqué une réduction dose-dépendante de l’absorption de dopamine, avec une IC₅₀ (concentration inhibitrice semi-maximale) d’environ 16,2 µM. À 1 µM (toujours dans les synaptosomes), le CBD inhibe de manière significative la recapture de la dopamine dans l’hippocampe et le striatum. Cela suggère que des concentrations relativement faibles de CBD pourraient augmenter la disponibilité de la dopamine. En effet, certaines études menées sur des cultures cellulaires ont noté une diminution transitoire de l’expression du DAT à la surface des cellules après une exposition au CBD, ce qui signifie qu’il y a moins de transporteurs disponibles pour éliminer la dopamine (« Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Effect on Dopamine Transp » par Delia M. Guzman). Cela signifie que le CBD pourrait renforcer la signalisation dopaminergique, ce qui pourrait contribuer à ses effets bénéfiques dans des conditions telles que la maladie de Parkinson (où la dopamine est faible) ou la toxicomanie (modulation des voies de récompense). Cependant, un excès de dopamine peut également être associé à l’anxiété ou à la psychose – il est intéressant de noter que le CBD fait l’objet de recherches en tant qu’antipsychotique, peut-être en équilibrant la dopamine de manière nuancée. On suppose que l’inhibition modérée de la DAT par le CBD, combinée à ses effets sur la sérotonine et l’adénosine, pourrait produire un résultat anxiolytique/antipsychotique net plutôt qu’un résultat stimulant. Quoi qu’il en soit, le DAT figure clairement sur la liste des cibles du CBD, ce qui indique que le CBD peut influencer les circuits de récompense et de motivation du cerveau par l’intermédiaire de la dopamine.
• Les transporteurs GABA (GAT) – Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC, et l’augmentation de la signalisation du GABA a des effets calmants et anticonvulsivants. L’impact du CBD sur les transporteurs de GABA (qui éliminent le GABA des synapses) n’a pas été caractérisé de manière aussi approfondie que les autres transporteurs, mais les premières recherches donnent quelques indices. L’étude des synaptosomes réalisée dans les années 1970 a révélé qu’à 50 µM, le CBD inhibait l’absorption du GABA d’environ 47 % dans des tranches de cerveau de rat. Cependant, à 5-10 µM, l’effet était beaucoup plus faible, et 1 µM n’a rien donné de significatif. Le CBD est donc un inhibiteur relativement faible de la recapture du GABA – certainement pas aussi puissant que les inhibiteurs typiques de la recapture du GABA (par exemple, la tiagabine). Néanmoins, combiné à la modulation directe des récepteurs G ABA_A par le CBD (le CBD est un modulateur allostérique des récepteurs GABA_A, voir ci-dessus), même une légère inhibition de la clairance du GABA pourrait amplifier l’inhibition dans le cerveau. En permettant au GABA de rester plus longtemps dans la synapse, le CBD pourrait contribuer à ses effets antiépileptiques et anxiolytiques. En fait, l’augmentation du tonus GABAergique est une stratégie courante dans le traitement de l’épilepsie, et le CBD est désormais un médicament antiépileptique approuvé (Epidiolex). Ainsi, bien que les transporteurs GABA ne soient pas la cible principale du CBD, ils font partie du large spectre de protéines que le CBD peut influencer à des concentrations plus élevées, renforçant potentiellement la neurotransmission inhibitrice/calmante.
• Transporteurs de glutamate (EAAT ) – Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur, et son excès peut provoquer une excitotoxicité (dommages aux neurones). Le glutamate est éliminé par les transporteurs d’acides aminés excitateurs (EAAT1-5). Le CBD semble inhiber l’absorption du glutamate dans le cerveau à des concentrations suffisantes. Dans des expériences sur des synaptosomes striataux, le CBD a réduit l’absorption du glutamate de manière dose-dépendante ; cependant, il était moins puissant pour le glutamate que pour la dopamine, avec un IC₅₀ d’environ 43,8 µM. Il est donc possible qu’il faille des niveaux de CBD assez élevés pour bloquer de manière significative les EAAT. Pourquoi s’intéresser à l’inhibition de l’absorption du glutamate ? Une hypothèse est que dans certaines conditions pathologiques (comme l’ischémie ou un traumatisme), empêcher les cellules gliales d’accumuler le glutamate pourrait en fait maintenir une certaine activité synaptique ou activer des voies de protection. Mais il est plus probable que cet effet soit secondaire. Il est intéressant de noter que le CBD module également la libération de glutamate par d’autres moyens (par exemple, par l’intermédiaire de l’adénosine et du GPR55). Certaines études sur des modèles d’épilepsie suggèrent que le CBD normalise l’équilibre glutamate/GABA, mais pas simplement par l’inhibition de l’absorption. En résumé, le CBD peut affecter la manipulation du glutamate, mais ce n’est probablement pas son principal mécanisme de neuroprotection, étant donné les concentrations relativement élevées nécessaires. C’est une pièce du puzzle qui montre la polypharmacie du CBD : il touche même le système de transmission excitatrice.
• Transporteur de choline – Le transporteur de choline à haute affinité (CHT1) absorbe la choline dans les neurones pour synthétiser l’acétylcholine (le neurotransmetteur de la signalisation cholinergique). On a cherché à savoir si le CBD influençait la transmission cholinergique. In vitro, le CBD a inhibé l’absorption de la choline dans une préparation de tranches de cerveau de rat avec une CI₅₀ de ~15,9 µM. Cependant, lors d’une expérience in vivo où des rats ont reçu une dose assez importante de CBD (60 mg/kg), il n’y a pas eu de changements significatifs dans les niveaux de choline ou dans l’absorption dans différentes régions du cerveau. Cela indique que si le CBD peut bloquer le transporteur de la choline dans une éprouvette, il pourrait ne pas le faire efficacement dans un organisme vivant à des doses tolérables. Ainsi, tout impact sur l’acétylcholine est probablement minime ou indirect (le CBD pourrait toujours interagir avec les récepteurs muscariniques ou nicotiniques, ce qui est distinct du transport). Compte tenu des preuves mitigées, le système cholinergique n’est pas considéré comme un lieu principal des effets du CBD, mais cela souligne le fait que le CBD a été testé sur essentiellement tous les principaux systèmes de transport de neurotransmetteurs. La conclusion générale est que le CBD, en particulier à des concentrations élevées, a un large effet inhibiteur sur la recapture des neurotransmetteurs: il augmente les niveaux d’adénosine, de dopamine, de norépinéphrine (et dans une moindre mesure de sérotonine, de GABA, de glutamate et d’acétylcholine) dans les synapses. Cette activité des transporteurs à large spectre pourrait être à l’origine de certains des effets synergiques du CBD – par exemple, l’augmentation de la sérotonine et de l’adénosine entraîne une anxiolyse, l’augmentation de la dopamine et de l’adénosine pourrait entraîner une neuroprotection, etc. Il est important de noter que bon nombre de ces résultats proviennent d’études in vitro utilisant des doses élevées ; le défi consiste à traduire ce qui se passe à des doses réalistes de CBD dans le corps humain. Néanmoins, l’influence sur les transporteurs, en particulier ENT1 (adénosine) et DAT/NET, met en évidence la capacité du CBD à ajuster finement les niveaux de neurotransmetteurs et donc à moduler indirectement l’humeur, la douleur et l’inflammation.

Cibles des canaux ioniques du CBD

Les canaux ioniques sont des pores dans les membranes cellulaires qui permettent aux ions (comme Ca²⁺, Na⁺, K⁺) d’entrer et de sortir, ce qui est fondamental pour la signalisation électrique dans les nerfs et les muscles. Les fonctions du CBD comprennent des interactions notables avec plusieurs familles de canaux ioniques, affectant la façon dont les cellules excitables s’enflamment et communiquent au sein du système endocannabinoïde et ses effets sur les canaux potassiques. Les deux principales classes de canaux ciblés par le CBD sont les canaux TRP et les canaux ioniques à potentiel de tension:

• Les canaux TRP (Transient Receptor Potential) – Les canaux TRP sont une grande famille de canaux ioniques sensoriels qui réagissent à la température, aux stimuli de la douleur et à divers produits chimiques. Le CBD est particulièrement actif sur certains canaux TRP, souvent appelés « récepteurs cannabinoïdes ionotropiques » parce qu’ils réagissent aux cannabinoïdes. Plus précisément, le CBD active de nombreux canaux TRP impliqués dans la perception de la douleur: c’est un agoniste des TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 et TRPA1, tout en agissant comme un antagoniste du TRPM8. Le TRPV1 (récepteur vanilloïde 1) est connu pour être le récepteur de la capsaïcine qui transmet la chaleur piquante et la douleur ; le CBD est un agoniste faible du TRPV1, ce qui signifie qu’il peut déclencher l’ouverture du canal et laisser passer les ions, mais pas aussi fortement que la capsaïcine. Dans un premier temps, l’activation du TRPV1 provoque une sensation de brûlure ou de douleur, mais elle est généralement suivie d’une désensibilisation – le canal cesse de répondre à toute nouvelle stimulation, ce qui entraîne un effet analgésique. C’est pourquoi la capsaïcine (extrait de piment) peut paradoxalement réduire la douleur après la piqûre initiale. L’activation par le CBD des TRPV1 et TRPV2 sur les neurones sensoriels contribue probablement à ses effets analgésiques et anti-inflammatoires en désensibilisant les fibres de la douleur. Dans les modèles de douleur inflammatoire, les propriétés anti-hyperalgésiques du CBD ont été partiellement expliquées par les interactions TRPV1/TRPV2. Par ailleurs, TRPV2-4 et TRPA1 sont d’autres canaux pro-douleur que le CBD active – ces canaux contribuent également à l’inflammation et à la signalisation de la douleur, et leur activation par le CBD pourrait conduire à une désensibilisation et à un soulagement similaires. TRPA1 (récepteur d’ankyrine) est impliqué dans les douleurs nocives dues au froid et aux produits chimiques (comme le wasabi) ; en incluant TRPA1, le CBD active au moins six canaux TRP différents. D’autre part, TRPM8 est un canal de détection du froid (le récepteur du menthol) et le CBD antagonise/inhibe TRPM8. L’inhibition de TRPM8 pourrait être utile pour lutter contre certains types de douleur ou même pour inhiber la migration des cellules cancéreuses de la prostate (TRPM8 est impliqué dans ce phénomène). Dans l’ensemble, la large modulation des canaux TRP par le CBD – souvent décrite comme donnant une sensation de réchauffement ou de refroidissement – est à l’origine de certains de ses effets sensoriels. Certains produits topiques à base de CBD destinés à soulager la douleur tirent parti de ce phénomène en associant le CBD à des terpènes qui ciblent également les canaux TRP. En touchant le TRPV1 et les canaux apparentés, le CBD peut déclencher une cascade analgésique : d’abord en excitant les neurones, puis en les réduisant au silence (et en libérant des peptides analgésiques). Cette activité TRP, combinée à la potentialisation des récepteurs de la glycine, place le CBD sur plusieurs fronts de la modulation de la douleur.
• Canaux calciques gérés par le voltage (VGCC) – Ces canaux s’ouvrent en réponse aux changements de voltage de la membrane et permettent aux ions Ca²⁺ de pénétrer dans les cellules, ce qui est crucial pour des processus tels que la libération de neurotransmetteurs et la contraction musculaire. On a constaté que le CBD inhibe certains canaux calciques voltage-gated, en particulier les canaux Ca²⁺ de type T (Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3). Les canaux de type T sont des canaux calciques activés par une faible tension qui aident à réguler les rythmes de tir des neurones et sont impliqués dans la douleur et les crises d’absence. Dans les études de patch-clamp, le CBD, à des niveaux micromolaires, a été capable de bloquer complètement les courants Ca²⁺ de type T dans les cellules exprimant ces canaux. Il a montré une puissance similaire pour Cav3.1 et Cav3.2, et légèrement inférieure pour Cav3.3. Cela a été confirmé dans des neurones natifs (cellules ganglionnaires du trijumeau de souris) où le CBD a également réduit les courants calciques de type T. Le blocage des canaux de type T peut atténuer l’excitation excessive des neurones, fournissant un mécanisme pour les effets anticonvulsivants du CBD et contribuant éventuellement au soulagement de la douleur (les bloqueurs de type T peuvent avoir des effets analgésiques et même antihypertenseurs). Il est intéressant de noter que certains médicaments antiépileptiques ciblent les canaux de type T et que l’efficacité du CBD dans les troubles épileptiques tels que le syndrome de Dravet pourrait en partie découler de cette action. Au-delà des types T, il existe des preuves que le CBD pourrait également affecter d’autres VGCC (comme les types N ou P/Q qui sont impliqués dans la libération des neurotransmetteurs), mais les données les plus solides concernent les types T. En inhibant les VGCC, le CBD peut réduire l’afflux de calcium dans les cellules, ce qui, dans les neurones, signifie moins de libération de glutamate (la libération excessive de glutamate est un problème dans l’épilepsie et la douleur chronique). En effet, une étude a montré que le blocage des canaux de type T peut réduire la libération excessive de glutamate dans le noyau accumbens et produire des effets de type antipsychotique. Le blocage des canaux calciques par le CBD pourrait donc également être lié à son potentiel antipsychotique. En résumé, le CBD agit comme un bloqueur des canaux calciques à des concentrations suffisantes, empêchant la suractivité électrique des neurones en réduisant l’entrée du calcium, tout comme certains médicaments antiépileptiques et cardiovasculaires existants (mais par le biais d’une structure chimique différente).
• Canaux sodiques voltage-gated (VGSC) – Les canaux sodiques sont essentiels à l’initiation et à la propagation des potentiels d’action (impulsions électriques) dans les nerfs et les muscles. Il a été démontré que le CBD bloque également les canaux sodiques voltage-gated, mais avec des caractéristiques intéressantes. Des recherches menées sur différents modèles (tranches de cerveau, neurones en culture, cellules transfectées) ont montré que le CBD, à des niveaux micromolaires, peut inhiber les courants Na⁺ de plusieurs sous-types (Nav1.1, Nav1.2, etc.). Cependant, le blocage observé ne suit pas une courbe dose-réponse classique, ce qui suggère qu’il pourrait être quelque peu non spécifique – potentiellement en raison de la capacité du CBD à s’intégrer dans les membranes cellulaires (compte tenu de sa lipophilie). En fait, une étude a souligné que le CBD (et un autre cannabinoïde végétal, le cannabigérol) provoquait un blocage soudain et abrupt du courant sodique qui pourrait être un artefact de perturbation de la membrane plutôt qu’une liaison précise du récepteur. Néanmoins, des expériences plus poussées, notamment la cristallographie aux rayons X et l’électrophysiologie, ont permis de mieux comprendre comment le CBD interagit avec les canaux sodiques. En 2020, une étude d’eLife a cristallisé le CBD lié à un canal sodique bactérien et a suggéré un site de liaison, tandis qu’une étude de 2021 sur le canal sodique Nav1.4 du muscle squelettique humain a révélé que le CBD se lie de préférence au canal lorsqu’il est inactivé (Cannabidiol Selectively Binds to the Voltage-Gated Sodium Channel Nav1.4 in Its Slow-Inactivated State and Inhibits Sodium Current – PMC). Essentiellement, après une décharge nerveuse, le canal sodique entre dans un état inactif temporaire ; le CBD stabilise cet état, ce qui rend plus difficile une réactivation rapide du canal. L’affinité de liaison dans cet état a été mesurée avec un K_d de ~51 μM pour Nav1.4, ce qui indique la puissance modérée du CBD. En stabilisant l’état inactif des canaux sodiques, le CBD prolonge la période réfractaire des neurones – ce qui pourrait empêcher les tirs rapides et répétitifs. Ceci est pertinent pour des conditions telles que l’épilepsie (tirs neuronaux incontrôlés) et peut-être la douleur (nerfs hypersensibles). En effet, de nombreux anesthésiques locaux et médicaments anti-arythmiques agissent en bloquant les canaux sodiques. Le blocage des canaux sodiques par le CBD n’est peut-être pas extrêmement puissant par rapport aux bloqueurs de canaux sodiques pharmaceutiques, mais il pourrait renforcer son effet anticonvulsivant. Toutefois, il convient de noter que dans une comparaison directe, un autre cannabinoïde (CBG) a également bloqué les canaux Na in vitro mais n’a pas montré d’effets anticonvulsifs chez les animaux, alors que le CBD a montré de forts effets anticonvulsifs. Cela implique que le blocage des canaux sodiques n’explique pas à lui seul l’activité anticonvulsive du CBD, mais qu’une combinaison de cibles (peut-être les canaux sodiques plus le GPR55, plus les canaux calciques, etc. Néanmoins, l ‘interaction du CBD avec les canaux Nav est un élément important de son profil, et il est intéressant de savoir si des dérivés du CBD pourraient être développés en tant qu’anesthésiques locaux ou relaxants musculaires plus sûrs. Certains patients rapportent de manière anecdotique qu’une forte dose de CBD peut entraîner une relaxation musculaire ou un léger engourdissement, ce qui correspond aux effets de ces canaux.
• Autres canaux ioniques – Au-delà des grandes catégories ci-dessus, le CBD a quelques autres cibles de canaux ioniques qui méritent d’être mentionnées. Il peut activer TRPA1 (comme indiqué pour les canaux TRP), qui est un canal ionique mais qui est souvent regroupé avec les TRP. Le CBD peut également moduler indirectement les canaux potassiques – par exemple, en activant les récepteurs 5-HT₁A ou adénosine A1, qui ouvrent alors certains canaux K⁺ pour hyperpolariser les neurones (ce qui inhibe la mise à feu). En outre, certaines recherches indiquent que le CBD interagit avec les canaux ioniques mitochondriaux tels que le pore de transition de perméabilité ou le canal anionique dépendant du voltage (VDAC) sur les mitochondries, ce qui pourrait influencer les voies de la mort cellulaire et le stockage du calcium dans les cellules. Il s’agit de cas plus spécialisés, mais ils soulignent que l’influence du CBD sur les canaux ioniques est très répandue, de la membrane cellulaire aux organites. En général, en modulant les canaux ioniques, le CBD peut modifier l’excitabilité des neurones et d’autres cellules, ce qui est fondamental pour son rôle dans le contrôle des crises, la modulation de la douleur et même la relaxation des muscles lisses.

En résumé, l’impact du CBD sur les canaux ioniques signifie qu’il peut affiner les signaux électriques dans nos nerfs. Il active certains canaux (comme TRPV1) pour finalement les désensibiliser, et en bloque d’autres (comme certains canaux Ca²⁺ et Na⁺) pour empêcher une suractivation. Ce côté « électrophysiologique » du CBD complète ses effets sur les récepteurs et les transporteurs – présentant le CBD comme un composé qui peut à la fois déclencher et tranquilliser l’ excitabilité cellulaire selon les besoins.

Cibles enzymatiques du CBD : Hydrolase d’amide d’acide gras

Au-delà des récepteurs et des canaux, le CBD interagit également avec les enzymes – des protéines qui catalysent les réactions biochimiques. En inhibant ou en modifiant les enzymes, le CBD peut affecter les niveaux de molécules de signalisation clés et le métabolisme des médicaments. Plusieurs systèmes enzymatiques sont des cibles connues du CBD :

• Enzymes du cytochrome P450 (CYP450) – L’une des interactions les plus importantes (et les plus pertinentes d’un point de vue clinique) du CBD concerne les enzymes hépatiques qui métabolisent les médicaments, la famille du cytochrome P450. Le CBD pur, qui est non psychoactif et distinct du THC, est un puissant inhibiteur de plusieurs isoenzymes CYP450, ce qui signifie qu’il peut ralentir la dégradation de nombreux médicaments. Par exemple, le CBD inhibe fortement le CYP2C19 (une enzyme qui métabolise des médicaments comme le clobazam, les inhibiteurs de la pompe à protons et certains antidépresseurs) avec unKi d’environ 0,8 µM. À une concentration de CBD de seulement 10 µM, l’activité du CYP2C19 peut être presque complètement arrêtée. Cela explique pourquoi le CBD augmente les niveaux de certains médicaments antiépileptiques (comme le clobazam) – lors d’essais cliniques pour l’épilepsie, certains effets secondaires ont été attribués à l’inhibition par le CBD du métabolisme du clobazam, ce qui a entraîné une augmentation des niveaux de clobazam. Le CBD inhibe également le CYP2C9 (qui métabolise les AINS, la warfarine, etc.) avec une IC₅₀ ~2,7 µM, et le CYP2D6 (qui métabolise de nombreux antidépresseurs et opioïdes) avec une IC₅₀ ~6 µM. En outre, le CBD bloque puissamment les enzymes de la famille CYP1: CYP1A1 (IC₅₀ ~0,5 µM) et, dans une moindre mesure, CYP1A2 et 1B1 (Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders – PMC ,5)). Il a été rapporté qu’une faible dose micromolaire de CBD (2,5 µM) inhibait 90 % de l’activité du CYP1A1. Enfin, le CBD affecte la grande famille CYP3A (qui métabolise ~50% des médicaments). Il inhibe le CYP3A5 de la manière la plus puissante (IC₅₀ ~1,65 µM), contre le CYP3A4 à ~11,7 µM. Environ 90 % de l’activité du CYP3A5 a été bloquée par 10 µM de CBD. En pratique, cela signifie que si une personne prend du CBD en même temps que des médicaments, ces derniers pourraient ne pas être éliminés aussi rapidement, ce qui entraînerait des taux sanguins plus élevés. D’un autre côté, certains ont avancé que l’inhibition de certains CYP dans le cerveau (s’ils y sont présents) pourrait augmenter les niveaux de neurotransmetteurs (par exemple, l’inhibition du CYP2D6 dans le cerveau pourrait augmenter la sérotonine en ralentissant sa décomposition). Cependant, le principal enseignement à tirer est le suivant : le CBD est un puissant inhibiteur du CYP2D6 dans le cerveau : Le CBD est un puissant inhibiteur des enzymes qui métabolisent les médicaments, ce qui est une arme à double tranchant – il peut provoquer des interactions médicamenteuses, mais cela indique également qu’au niveau moléculaire, le CBD se lie à ces protéines enzymatiques et les modifie. Cela peut contribuer marginalement aux effets thérapeutiques (par exemple, si le CBD inhibe une enzyme cérébrale qui produit une toxine ou métabolise une substance neurochimique endogène), mais son importance clinique se situe principalement au niveau de la pharmacocinétique. Les médecins conseillent souvent la prudence avec le CBD si les patients prennent des médicaments métabolisés par CYP3A4, 2C19, etc. Cet aspect souligne le fait que le CBD, bien que naturel, a une puissante activité biochimique sur les enzymes hépatiques, semblable à celle d’un médicament.

Implications thérapeutiques

Nous avons répertorié un nombre impressionnant d’interactions moléculaires pour le CBD – mais qu’est-ce que cela signifie pour la santé ? Nous faisons ici le lien entre les cibles du CBD et ses effets thérapeutiques potentiels sur l’organisme :

• Soulagement de la douleur : Les effets analgésiques du CBD sont multiples, grâce à son action sur les récepteurs et les canaux impliqués dans les voies de la douleur. En activant le TRPV1 et les canaux TRP apparentés, le CBD finit par désensibiliser les nerfs sensibles à la douleur, réduisant ainsi leur déclenchement. Sa modulation positive des récepteurs de la glycine dans la moelle épinière augmente la signalisation inhibitrice, ce qui réduit le volume de la transmission de la douleur. Le CBD augmente aussi indirectement les niveaux d’anandamide (par l’inhibition de la FAAH et peut-être par des effets sur les transporteurs), et l’anandamide peut activer les récepteurs CB1 dans les circuits de la douleur pour atténuer la perception de la douleur. En outre, les actions anti-inflammatoires du CBD (expliquées ci-dessous) réduisent la douleur inflammatoire à la source. Il est intéressant de noter que l’interaction du CBD avec les récepteurs μ-opioïdes par allostérie () laisse entrevoir une synergie avec les opioïdes endogènes – bien que le CBD seul ne se lie pas comme la morphine, il pourrait renforcer notre propre signalisation endorphinique ou améliorer le soulagement de la douleur par les opioïdes lorsqu’il est utilisé conjointement. En pratique, des études animales ont montré que le CBD peut réduire à la fois la douleur inflammatoire (comme l’arthrite) et la douleur neuropathique (lésion nerveuse). Des études utilisant un modèle de rat ont démontré comment le CBD influence des comportements tels que l’anxiété et la réponse à la douleur, en mettant particulièrement l’accent sur son interaction avec les récepteurs de la sérotonine. Le fait que l’analgésie cannabinoïde ait persisté chez les souris knock-out CB1 mais pas chez les souris knock-out pour les récepteurs de la glycine souligne que les récepteurs non cannabinoïdes (comme le GlyR) jouent un rôle majeur dans le soulagement de la douleur induite par le cannabis. Cela signifie que la capacité du CBD à agir en tant qu’agoniste des récepteurs GlyR pourrait être déterminante pour les douleurs chroniques. En ce qui concerne la douleur inflammatoire, l’activation des récepteurs CB2 via l’anandamide ou les voies PPARγ entraîne une diminution du gonflement et de l’activation des nocicepteurs. De plus, en bloquant les canaux calciques de type T, le CBD peut empêcher les signaux de douleur de s’additionner. Sur le plan clinique, de nombreuses personnes utilisent des produits topiques ou des teintures à base de CBD pour soulager la douleur et font état d’un soulagement ; bien que les études sur l’homme soient encore en cours de rattrapage, la base moléculaire de l’analgésie est clairement là, enracinée dans l’activité des récepteurs et des canaux du CBD.
• Anti-inflammatoire et modulation immunitaire : On peut dire que l’un des atouts majeurs du CBD est son effet anti-inflammatoire, qui a des implications pour des maladies comme l’arthrite, les maladies auto-immunes et même la neuroinflammation dans des troubles comme la sclérose en plaques. L’activation par le CBD des récepteurs A2A de l’adénosine via une augmentation de l’adénosine est une voie anti-inflammatoire puissante : L’activation A2A sur les cellules immunitaires comme les macrophages et les neutrophiles supprime la libération de cytokines pro-inflammatoires (par exemple TNF-α, IL-6) et inhibe la migration des cellules immunitaires. En effet, il a été démontré que le CBD réduit les niveaux de TNFα et d’IL-6 dans des conditions inflammatoires in vivo, un effet largement attribué à l’engagement des récepteurs de l’adénosine. De même, l’activation de PPARγ par le CBD entraîne une réduction de l’expression des gènes inflammatoires (cytokines induites par NF-κB) et une augmentation des gènes antioxydants. Ce mécanisme des récepteurs nucléaires signifie que le CBD peut réellement modifier le comportement des cellules immunitaires vers un état moins inflammatoire. Par exemple, dans les cellules endothéliales et la microglie, le CBD (par l’intermédiaire de PPARγ et A2A) a réduit l’expression des molécules d’adhésion et des chimiokines qui recrutent les leucocytes, limitant ainsi l’inflammation dans un modèle de sclérose en plaques. En outre, l’inhibition par le CBD d’enzymes telles que l’IDO et l’iNOS contribue à rompre le cycle de l’inflammation chronique et du stress oxydatif. Le CBD supprime aussi directement la signalisation NF-κB, un régulateur principal de l’inflammation, peut-être en empêchant l’activation de la kinase IκB (certaines données suggèrent que le CBD maintient le NF-κB inactif dans le cytoplasme). En résumé, le CBD intervient dans le processus inflammatoire à plusieurs niveaux : il réduit la production de médiateurs pro-inflammatoires, augmente les signaux anti-inflammatoires (comme l’IL-10 et l’adénosine) et empêche les cellules immunitaires de s’activer de manière excessive. D’un point de vue thérapeutique, cela pourrait se traduire par des bénéfices dans les maladies inflammatoires de l’intestin, la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite et d’autres conditions inflammatoires. En fait, les modèles précliniques d’arthrite montrent que l’application de CBD sur les articulations réduit l’inflammation et les dommages. Des personnes souffrant de maladies auto-immunes ont signalé de manière anecdotique des améliorations grâce au CBD – ce qui est biologiquement plausible compte tenu des mécanismes susmentionnés. Il est important de noter que le CBD y parvient sans supprimer le système immunitaire comme le font les stéroïdes ; il tend à rétablir l’équilibre (homéostasie) plutôt qu’à provoquer une immunosuppression, ce qui est idéal pour les troubles inflammatoires chroniques.
• Anxiété et troubles de l’humeur : Les effets anti-anxiété (anxiolytiques) du CBD sont l’un de ses avantages cliniques les mieux documentés dans les études humaines. D’un point de vue mécanique, cet effet est fortement lié à l’agonisme des récepteurs 5-HT₁A de la sérotonine. Comme nous l’avons mentionné, l’activation des récepteurs 5-HT₁A produit des effets anxiolytiques et calmants similaires à ceux de la buspirone (un médicament contre l’anxiété qui cible le même récepteur). L’action du CBD sur le 5-HT₁A dans les régions limbiques du cerveau (comme le gris périaqueducal, l’amygdale et le cortex préfrontal) exercerait des effets anxiolytiques en réduisant les réactions de peur et de stress. En outre, la modulation allostérique positive des récepteurs GABA_A du CBD amplifie le principal tonus inhibiteur du cerveau, ce qui aide à contrôler l’hyperactivité neuronale associée à l’anxiété. Ce phénomène s’apparente au fonctionnement des benzodiazépines, bien que l’effet du CBD soit plus doux et non sédatif. Dans une étude, le CBD a renforcé les courants des récepteurs GABA_A à de faibles concentrations de GABA, rendant ainsi le GABA plus puissant au niveau de son récepteur. Cela pourrait expliquer les effets de relaxation et même d’amélioration du sommeil que les gens rapportent avec le CBD, sans altérer fortement les facultés cognitives. En outre, en inhibant l’absorption de l’anandamide et peut-être de la sérotonine/noradrénaline, le CBD peut augmenter les neurotransmetteurs liés à l’humeur. Une augmentation de l’anandamide (par l’inhibition de la FAAH) peut provoquer un sentiment de calme et de bien-être par l’activation du CB1 dans les circuits de régulation du stress – par exemple, l’anandamide dans le cortex préfrontal ventral et l’amygdale peut réduire les réponses de peur apprises. Il est prouvé que le blocage de la dégradation de l’anandamide produit des effets de type antidépresseur, de sorte que l’inhibition de la FAAH par le CBD (bien que modeste) pourrait contribuer à améliorer l’humeur. De plus, l’impact du CBD sur la dopamine pourrait aider l’anhédonie (incapacité à ressentir du plaisir) souvent observée dans la dépression en améliorant subtilement la signalisation de la récompense. Un point important : chez l’homme, il a été démontré qu’une dose unique de CBD réduisait l’anxiété lors de tests d’expression orale en public, et des études de neuro-imagerie ont révélé des changements dans le flux sanguin dans les régions cérébrales liées à l’anxiété, ce qui est cohérent avec un effet anxiolytique. Ces résultats correspondent bien aux mécanismes 5-HT₁A et GABA décrits. Dans les modèles de dépression, le CBD montre des effets antidépresseurs rapides, probablement par le biais d’une augmentation du BDNF et de la signalisation de la sérotonine. La nature multicible du CBD (sérotonine, endocannabinoïdes, GABA, modulation du glutamate) pourrait être la raison pour laquelle il peut affecter l’humeur sans le temps de latence des antidépresseurs typiques. En définitive, le potentiel thérapeutique du CBD dans les troubles de l’anxiété et de l’humeur est fortement étayé par son profil de récepteurs, qui agit comme un équilibreur de la neurochimie sous-jacente au stress.
• Neuroprotection et maladies neurodégénératives : Le CBD fait l’objet d’études pour ses effets neuroprotecteurs dans des pathologies telles que l’épilepsie, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques. Plusieurs cibles moléculaires contribuent à ces effets. Premièrement, les actions antioxydantes et anti-inflammatoires (via PPARγ, l’inhibition de NF-κB, l’adénosine, etc.) protègent les neurones de l’inflammation chronique et des dommages oxydatifs, qui sont les points communs de la neurodégénérescence. Par exemple, dans un modèle d’Alzheimer, le CBD agissant sur PPARγ a réduit les réponses inflammatoires à la β-amyloïde et a protégé les neurones de la toxicité. Dans des modèles de Parkinson, l’effet antioxydant du CBD et l’activation possible des voies de la plasticité synaptique ont permis de réduire la perte neuronale et d’améliorer le comportement moteur. Le blocage des canaux calciques par le CBD peut empêcher la surcharge calcique dans les neurones lors d’événements excitotoxiques (par exemple, lors d’un accident vasculaire cérébral ou d’une crise d’épilepsie), prévenant ainsi la mort cellulaire. De même, la modulation des canaux sodiques peut protéger contre les tirs neuronaux hyperexcitables qui endommagent les circuits au fil du temps. L’épilepsie (syndromes de Dravet et de Lennox-Gastaut) est l’une des grandes réussites du CBD – sa capacité à réduire les crises est approuvée par la FDA. Cela est dû à la combinaison des effets des canaux ioniques mentionnés ci-dessus (stabilisation des membranes neuronales) et des effets des récepteurs (par exemple, l’antagonisme du CBD avec les récepteurs GPR55 dans les neurones excitateurs du cerveau semble limiter la libération de calcium et la transmission excitatrice, ce qui a un effet anti-convulsivant. En outre, l’amélioration de la fonction des récepteurs GABA_A et des niveaux d’adénosine augmente le tonus inhibiteur, ce qui est crucial pour faire cesser les crises. Dans des maladies comme la sclérose en plaques (SEP), la suppression par le CBD de l’activation microgliale et des cytokines inflammatoires peut protéger la myéline et les neurones – une étude sur la SEP chez la souris a montré que le traitement par le CBD atténuait la neuroinflammation et améliorait les déficits moteurs, en fonction des récepteurs A2A de l’adénosine et de la réduction de l’infiltration des cellules immunitaires. En outre, l’interaction du CBD avec les canaux TRP peut favoriser la survie des neurones ; par exemple, une légère activation du TRPV2 peut déclencher des voies cytoprotectrices dans les cellules gliales. Une autre cible intrigante est le TLR (Toll-like receptors) sur les cellules immunitaires du cerveau – bien que cela ne soit pas couvert ci-dessus, certaines recherches suggèrent que le CBD peut diminuer la signalisation TLR4 (une voie qui conduit à la neuroinflammation en réponse à des pathogènes ou à des débris cellulaires). L’effet collectif de ces interactions moléculaires est que le CBD tend à créer un environnement plus favorable aux neurones : moins d’inflammation, moins de stress oxydatif, plus de signalisation inhibitrice et un soutien à l’homéostasie cellulaire. Cela est de bon augure pour l’utilisation du CBD (ou des cannabinoïdes apparentés) dans les maladies neurodégénératives, seul ou en complément. Il ne s’agit pas d’un remède miracle, mais il pourrait ralentir la progression de la maladie ou gérer les symptômes. Par exemple, l’anxiété et l’insomnie sont souvent le lot des patients atteints de maladies neurodégénératives ; le CBD peut soulager ces symptômes et, indirectement, améliorer les fonctions cognitives et la qualité de vie.
• Autres problèmes de santé : La tapisserie moléculaire du CBD ouvre la voie à de nombreuses applications. Dans les cas de troubles liés à l’utilisation de substances, l’impact du CBD sur les systèmes de la dopamine et de la sérotonine, ainsi que son effet anti-anxiété, pourraient contribuer à réduire les envies et l’anxiété liées au sevrage. Il existe des preuves préliminaires que le CBD peut réduire l’état de manque induit par les signaux chez les héroïnomanes et aider à l’abandon de la nicotine. Sa capacité à moduler les récepteurs opioïdes de manière allostérique et à stimuler l’anandamide (qui a des effets réducteurs de récompense) pourrait en faire un outil utile pour lutter contre la dépendance. Dans le domaine du cancer, le CBD a montré des effets anti-prolifératifs sur les cellules tumorales par des mécanismes tels que l’activation du TRPV2 (qui peut entraîner la mort des cellules cancéreuses), la promotion de l’apoptose par la production de ROS et l’inhibition de la migration par le blocage du GPR55, qui est souvent surexprimé dans les tumeurs. Le CBD peut également améliorer l’absorption des médicaments chimiothérapeutiques par les cellules cancéreuses en inhibant les pompes d’efflux de médicaments (il interagit avec les transporteurs de résistance aux médicaments multiples comme la P-glycoprotéine). Par exemple, le CBD inhibe la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut aider à surmonter la résistance à la chimiothérapie. Dans les troubles du spectre autistique, où des essais préliminaires explorent le CBD, le raisonnement comprend les effets du CBD sur la sérotonine et le GABA pour réduire l’anxiété et améliorer le comportement social, ainsi que sa réduction de l’inflammation (il y a une composante inflammatoire dans certains cas d’autisme). La santé cardiovasculaire pourrait bénéficier des propriétés vasorelaxantes et anti-arythmiques du CBD : L’activation par le CBD des récepteurs de l’adénosine A1 dans le cœur peut protéger contre les lésions d’ischémie-reperfusion (en prévenant les arythmies), et son activation du TRPV1 dans les vaisseaux sanguins provoque une vasodilatation. Son activation PPARγ peut également améliorer la fonction endothéliale et réduire le risque d’athérosclérose (les agonistes PPARγ sont utilisés pour le syndrome métabolique). En effet, chez les rongeurs diabétiques, le CBD a réduit les dommages vasculaires et le dysfonctionnement cardiaque associés au diabète, ce qui est attribué à des effets anti-inflammatoires et à des effets directs de relaxation des vaisseaux.

Dans l’ensemble, les implications thérapeutiques du CBD sont vastes, mais elles sont fondées sur les interactions moléculaires dont nous avons parlé. C’est un peu comme un couteau suisse qui n’est pas extrêmement aiguisé avec un seul outil, mais qui en possède plusieurs qui, ensemble, peuvent traiter des conditions complexes avec de multiples causes sous-jacentes. La douleur, par exemple, ne se limite pas à un seul récepteur – il y a l’inflammation, la sensibilisation des nerfs, les aspects psychologiques – et le CBD touche plusieurs de ces éléments à la fois (enzymes inflammatoires, récepteurs de la douleur, circuits de l’humeur). Cette polypharmacologie est souvent bénéfique pour les affections multifactorielles (la plupart des maladies chroniques).

Cependant, elle nécessite également une étude approfondie pour comprendre comment ces différentes actions interagissent dans un organisme vivant. Il est encourageant de constater que de nombreux effets du CBD tendent à se compléter pour aboutir à un résultat positif (par exemple, la réduction de l’inflammation favorise également la douleur et la neuroprotection ; la diminution de l’anxiété aide à faire face à la douleur et réduit la neuroinflammation, etc.) Cet effet de réseau est la raison pour laquelle le CBD est exploré dans des conditions allant des troubles psychiatriques et de la douleur chronique à l’épilepsie et au cancer.

Qu’est-ce que le cannabidiol ?

Définition et origine de la plante de cannabis

Le cannabidiol (CBD) est un composé fascinant dérivé de la plante de cannabis, en particulier de ses fleurs, de ses feuilles et de ses tiges. Il s’agit de l’un des 113 cannabinoïdes identifiés dans la plante de cannabis, qui représente jusqu’à 40 % de l’extrait de la plante. Contrairement à son cousin plus connu, le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC), connu pour ses effets psychoactifs, le CBD ne provoque pas d’état d’euphorie.

Cette nature non psychoactive fait du CBD une option attrayante pour ceux qui recherchent les bienfaits thérapeutiques de la plante de cannabis sans les effets psychotropes. Le CBD peut être extrait directement de la plante de chanvre, une variété de cannabis à faible teneur en THC, ou synthétisé en laboratoire, ce qui garantit un produit pur et cohérent.

Effets non intoxicants

Le CBD a fait l’objet d’une attention particulière en raison de ses effets bénéfiques potentiels sur la santé, qui sont étudiés dans le cadre de diverses études scientifiques. Contrairement au THC, le CBD ne produit pas d’effets intoxicants, ce qui en fait un choix populaire pour les personnes qui cherchent à soulager leurs symptômes sans ressentir d’euphorie.

La recherche suggère que le CBD peut être efficace pour réduire l’anxiété, l’inflammation et les douleurs chroniques.

Il s’est également révélé prometteur dans le traitement de certains types d’épilepsie, tels que le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut (LGS), pour lesquels les médicaments traditionnels ont échoué. En outre, le CBD fait l’objet d’études pour son potentiel à améliorer le sommeil et à gérer des problèmes tels que l’insomnie.

Sa nature non intoxicante permet aux utilisateurs d’incorporer le CBD dans leur routine quotidienne sans craindre de l’affaiblir, ce qui en fait une option polyvalente pour divers problèmes de santé.

Dérivés synthétiques

Le parcours du CBD, d’un composé naturel à un agent thérapeutique largement étudié, est tout à fait remarquable. Les efforts pour isoler les ingrédients actifs du cannabis remontent au XIXe siècle.

En 1940, des chercheurs ont étudié avec succès le cannabidiol à partir du chanvre sauvage du Minnesota et de la résine égyptienne de Cannabis indica, et ont proposé sa formule chimique.

Depuis lors, la sélection des plantes de cannabis s’est développée, motivée par des intérêts commerciaux et thérapeutiques.

Aujourd’hui, de nombreux dérivés synthétiques du CBD ont été développés, offrant des avantages thérapeutiques similaires.

Ces versions synthétiques font l’objet de recherches méticuleuses quant à leur efficacité et leur sécurité, et constituent une alternative aux extraits naturels de CBD. Le marché du CBD continue de croître, tout comme la diversité de ses applications, des traitements médicaux aux produits de bien-être.

Statut juridique et sécurité

Le cannabidiol est-il légal ?

Le statut juridique du cannabidiol (CBD) a fait l’objet de nombreux débats et varie considérablement d’une région à l’autre. Aux États-Unis, l’adoption de la Farm Bill a marqué une étape importante en retirant les produits dérivés du chanvre, y compris le CBD, de la loi sur les substances contrôlées (Controlled Substances Act).

Cela signifie que le CBD dérivé du chanvre est légal au niveau fédéral, à condition qu’il contienne moins de 0,3 % de THC. Toutefois, la légalité du CBD peut encore varier d’un État à l’autre, certains États imposant des réglementations plus strictes que d’autres.

Malgré son statut légal, la FDA ne réglemente pas actuellement la sécurité et la pureté des compléments alimentaires, y compris le CBD.

Cette absence de réglementation signifie que la qualité et la concentration des produits à base de CBD peuvent varier considérablement. Les consommateurs doivent être conscients des effets secondaires potentiels, qui peuvent inclure des nausées, de la fatigue et de l’irritabilité.

En outre, le CBD peut interagir avec certains médicaments, tels que les anticoagulants, les antiépileptiques et les immunosuppresseurs, en augmentant potentiellement leur taux dans le sang.

Il est essentiel que les personnes qui envisagent de prendre du CBD consultent un professionnel de la santé, en particulier si elles prennent d’autres médicaments, afin d’éviter les interactions indésirables et de garantir une utilisation sûre.

Conclusion

La popularité croissante du CBD s’appuie sur une carte de plus en plus détaillée de ses cibles moléculaires.

Contrairement au cannabis médical, qui contient du THC et d’autres cannabinoïdes non psychotropes, le CBD agit à travers un réseau de récepteurs (CB1, CB2, 5-HT₁A, GlyR, TRPV1, etc.), de transporteurs (pour l’adénosine, la dopamine et d’autres), de canaux ioniques (canaux TRP, canaux calciques et sodiques) et d’enzymes (CYP450, FAAH, COX/LOX, etc.).

En s’attaquant à ce réseau de cibles, le CBD peut influencer la signalisation de la douleur, l’inflammation, l’humeur et la neuroprotection en même temps. Nous avons vu que le CBD peut, par exemple, réduire simultanément la production de cytokines inflammatoires d’une cellule immunitaire (via les récepteurs A2A et PPARγ) et augmenter l’effet d’un neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau (via les récepteurs GABA_A), tout en prolongeant l’action de l’anandamide, un endocannabinoïde propre à l’organisme (en inhibant son absorption et sa décomposition).

Cette modulation holistique confère au CBD une sorte d’effet « régulateur » sur l’organisme, en ramenant les systèmes déséquilibrés vers l’équilibre (homéostasie).

Il est important de noter que de nombreuses interactions moléculaires du CBD se produisent à des concentrations relativement élevées en laboratoire. D’un point de vue physiologique, certaines cibles seront plus sollicitées que d’autres en fonction de la dose et de la voie d’administration.

Par exemple, une faible dose peut toucher principalement les récepteurs 5-HT₁A et les transporteurs d’adénosine (ce qui permet de soulager l’anxiété et de lutter contre l’inflammation), tandis qu’une dose très élevée peut bloquer certains canaux sodiques et inhiber la LOX (ce qui peut contribuer au contrôle des crises d’épilepsie et au stress oxydatif). Ce spectre dépendant de la dose fait l’objet de recherches actuelles.

De futures études sont nécessaires pour déterminer quelles sont les cibles les plus pertinentes à des niveaux thérapeutiques de CBD chez l’homme.

Une autre frontière est le développement de médicaments: en comprenant les cibles clés du CBD, les chercheurs peuvent concevoir de nouvelles molécules qui pourraient être plus puissantes ou sélectives sur l’une de ces cibles pour des conditions spécifiques.

Par exemple, si l’inhibition de la FAAH par le CBD est bénéfique pour l’anxiété, on pourrait développer un analogue du CBD qui serait un inhibiteur plus puissant de la FAAH sans affecter le CYP450 (pour éviter les interactions médicamenteuses). Ou, si la désensibilisation du TRPV1 est la principale composante du soulagement de la douleur, les scientifiques pourraient créer un analogue du CBD limité à la périphérie qui cible le TRPV1 dans le corps mais ne pénètre pas dans le cerveau (pour éviter toute sédation). Inversement, le fait de savoir que le CBD atteint autant de cibles inspire la conception de médicaments « multicibles » – au lieu d’un médicament et d’une cible, on cherche à obtenir un médicament et de multiples cibles complémentaires (comme le fait souvent la nature). Le CBD est un exemple de cette approche pharmacologique moderne.

En conclusion, la danse moléculaire du CBD avec notre biologie est complexe mais de plus en plus éclairée par la science.

Ce cannabinoïde exerce ses effets par le biais non pas d’une, mais de nombreuses interactions moléculaires, agissant comme un vaste modulateur de la signalisation cellulaire. Cette qualité est à la base de la diversité de son potentiel thérapeutique, qui va du soulagement de la douleur et de l’inflammation à la réduction de l’anxiété et à la protection des neurones.

Des recherches supplémentaires continueront d’affiner notre compréhension (par exemple, en découvrant des changements adaptatifs à long terme dus à l’utilisation chronique du CBD, en optimisant le dosage pour atteindre les cibles souhaitées ou en découvrant de nouvelles cibles mineures du CBD), mais il est clair que le CBD représente un ajout unique à la pharmacopée : un composé naturel unique qui peut avoir un impact sur le système endocannabinoïde, le système sérotoninergique et au-delà, en une seule fois.

Au fur et à mesure que la recherche progresse, nous pouvons nous attendre à voir davantage d’applications médicales du CBD fondées sur des preuves et guidées par ces connaissances moléculaires. Le parcours du CBD, de remède à base de plantes à thérapie scientifiquement validée, est en bonne voie, et sa riche pharmacologie garantit qu’il restera un sujet fascinant pour les futures découvertes en biochimie et en santé.