Las dianas moleculares del CBD: Cómo actúa el cannabidiol a nivel celular

Introducción

El cannabidiol (CBD) se ha convertido rápidamente en una estrella del mundo de la salud y el bienestar. Es un compuesto no psicoactivo del Cannabis sativa al que se atribuyen beneficios en el alivio del dolor, la reducción de la ansiedad, el control de la inflamación y mucho más. A medida que los aceites, comestibles y tópicos infundidos con CBD inundan el mercado, crece el interés por saber cómo esta molécula produce una gama tan amplia de efectos. Comprender los mecanismos moleculares del CBD es crucial, no sólo para validar sus usos con la ciencia, sino también para desarrollar mejores terapias basadas en el CBD y garantizar la seguridad, destacando sus efectos beneficiosos a través de las interacciones con los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) y sus propiedades antiinflamatorias.

Los científicos han descubierto que el CBD no actúa a través de una única vía. A diferencia del THC (el componente intoxicante del cannabis que activa principalmente los receptores cannabinoides), el CBD se describe a menudo como un compuesto «promiscuo» que influye en muchas dianas del organismo (Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders – PMC). Puede unirse o modular múltiples receptores, canales iónicos, enzimas y proteínas transportadoras. Al interactuar con esta red de dianas moleculares, el CBD puede modificar varias vías bioquímicas a la vez. Esta actividad multiobjetivo podría explicar los diversos efectos terapéuticos del CBD, pero también hace que la ciencia sea compleja. En este artículo, desglosaremos las principales dianas moleculares del CBD de forma clara. Exploraremos cómo el CBD interactúa con receptores, transportadores, canales iónicos y enzimas específicos, y discutiremos cómo estas acciones se traducen en beneficios potenciales para la salud como el alivio del dolor, la antiinflamación, los efectos ansiolíticos (contra la ansiedad), la neuroprotección y mucho más.

¿Por qué centrarse en las dianas moleculares?

Al examinar las acciones del CBD a nivel microscópico -en los receptores celulares y las proteínas- los investigadores pueden conectar los puntos desde la química a la fisiología. Esto ayuda a responder preguntas importantes: ¿Cómo reduce el CBD el dolor o la ansiedad de una persona? ¿Por qué puede ayudar a proteger el cerebro o a calmar un sistema inmunológico inflamado? Conocer los mecanismos también orienta sobre el uso seguro del CBD junto con otros medicamentos, ya que el CBD puede influir en las enzimas metabolizadoras de fármacos en el hígado. En general, comprender las dianas moleculares del CBD tiende un puente entre la creciente popularidad del CBD y el fundamento científico de sus efectos.

En las secciones siguientes, profundizamos en las categorías clave de las dianas moleculares del CBD: receptores, transportadores, canales iónicos y enzimas. Para cada una, destacamos los ejemplos más importantes y lo que ocurre cuando el CBD interactúa con ellos. A continuación, consideramos cómo estas interacciones moleculares podrían producir resultados terapéuticos en el mundo real. Toda la información está respaldada por estudios científicos para garantizar una exploración atractiva pero precisa de cómo funciona el CBD a nivel molecular.

Receptores diana del CBD: Receptores cannabinoides

Una de las formas en que el CBD ejerce sus efectos es interactuando con diversos receptores del organismo, proteínas de la superficie celular (o del interior de las células) que desencadenan respuestas biológicas cuando se activan o bloquean. El CBD es notablemente versátil: influye no sólo en los receptores endocannabinoides a los que se dirige el THC, sino también en muchos otros receptores acoplados a proteínas G implicados en la señalización del dolor, la regulación del estado de ánimo y la función inmunológica. A continuación se indican algunas de las principales dianas receptoras del CBD:

• Receptores cannabinoides (CB1 y CB2) – Son los receptores clásicos del sistema endocannabinoide. Los receptores CB1 abundan en el cerebro (responsables del subidón psicoactivo del THC), mientras que los CB2 se encuentran sobre todo en los tejidos inmunitarios. El CBD tiene una afinidad muy baja tanto por el CB1 como por el CB2, lo que significa que no encaja bien en el sitio de «bloqueo» activo al que se unen los endocannabinoides o el THC (Mecanismos moleculares y celulares de acción del cannabidiol). De hecho, el CBD no activa de forma significativa el CB1/CB2 directamente, razón por la que no causa intoxicación. Sin embargo, el CBD puede modular estos receptores de otras maneras. Actúa como modulador alostérico negativo del CB1: El CBD se une a un sitio diferente del receptor CB1 y cambia su forma, dificultando que otros agonistas (como el THC o la anandamida) activen completamente el CB1. En términos sencillos, el CBD amortigua la señalización CB1, lo que podría reducir los efectos secundarios del THC o la actividad endocannabinoide excesiva. El CBD también puede comportarse como un agonista inverso en los receptores CB2, reduciendo sutilmente la actividad CB2. Al influir indirectamente en los receptores cannabinoides, el CBD puede equilibrar el sistema endocannabinoide; por ejemplo, algunos efectos (como la neurogénesis, el crecimiento de nuevas células cerebrales) sólo se producen si está presente el CB1. En general, el CBD «atenúa» la señalización de los receptores CB1/CB2 en lugar de activarla fuertemente.
• Receptores de serotonina (subtipo 5-HT₁A) – El CBD interactúa con el sistema de la serotonina, que es crucial para la regulación del estado de ánimo y la ansiedad. En particular, el CBD es un agonista del receptor de serotonina 5-HT₁A (el subtipo 1A de los receptores de serotonina). En los estudios, se demostró que el CBD se une y activa los receptores 5-HT₁A con afinidad micromolar, desencadenando la señalización celular asociada (incluso aumentó el acoplamiento del receptor a su proteína G, un sello distintivo del comportamiento agonista). Al estimular el 5-HT₁A, el CBD puede aumentar la señalización de la serotonina. Se cree que esto contribuye a los efectos ansiolíticos (contra la ansiedad) y antidepresivos del CBD, ya que la activación del 5-HT₁A produce efectos calmantes y de elevación del estado de ánimo. Por ejemplo, en modelos animales de ansiedad, los efectos del CBD se bloqueaban cuando se inhibían los receptores 5-HT₁A, lo que confirma que se trata de una diana importante. Más allá del agonismo directo, también hay pruebas de que el CBD puede actuar como modulador alostérico positivo en el 5-HT₁A, lo que significa que puede unirse a un sitio secundario del receptor para potenciar la respuesta de éste a la propia serotonina. Esta interacción polifacética con el sistema de la serotonina es una razón clave por la que el CBD resulta prometedor para afecciones como la ansiedad generalizada, la ansiedad social e incluso las náuseas (los receptores 5-HT₁A del tronco encefálico están implicados en el reflejo del vómito).
• Receptores de glicina (GlyR): los receptores de glicina son receptores inhibidores de la médula espinal y el tronco encefálico que amortiguan las señales de dolor. Una investigación fascinante ha descubierto que ciertos cannabinoides, incluido el CBD, potencian la función de los receptores de glicina. El CBD actúa como modulador alostérico positivo de los GlyR, lo que significa que cuando el CBD se une a estos receptores, potencia su apertura en respuesta a la glicina, aumentando el flujo de iones cloruro hacia las neuronas e inhibiendo aún más el disparo neuronal. De hecho, un estudio demostró que el CBD puede activar directamente los receptores de glicina a concentraciones más altas y potenciar (aumentar) significativamente las corrientes que producen. La relevancia para el dolor es sorprendente: en experimentos con ratones, los efectos analgésicos de los cannabinoides estaban ausentes en ratones que carecían de una subunidad específica del receptor de glicina (α3 GlyR), pero estaban intactos en ratones que carecían de receptores CB1. Esto indica que la potenciación de la función de los GlyR es una de las principales vías por las que los cannabinoides reducen el dolor, independientemente de los CB1. Así pues, la potenciación por el CBD de los receptores de glicina en la médula espinal puede contribuir a su capacidad para suprimir el dolor inflamatorio y neuropático. Este objetivo es especialmente importante porque sugiere que el CBD podría proporcionar alivio del dolor sin implicar a los receptores opioides ni causar sedación, aprovechando en su lugar el freno inhibitorio del dolor propio del organismo.
• Receptores opiáceos (μ y δ) – Los receptores opiáceos (mu, delta y kappa) son bien conocidos por su papel en el control del dolor, la recompensa y la adicción. Aunque el CBD no activa directamente los receptores opioides como lo hacen la morfina o las endorfinas, se ha demostrado que modula alostéricamente ciertos receptores opioides. En concreto, el CBD es un modulador alostérico en los receptores μ-opioides y δ-opioides (). Las investigaciones en ensayos celulares demostraron que la unión del CBD puede cambiar la forma en que estos receptores opioides responden a sus agonistas normales. Por ejemplo, un estudio descubrió que el CBD en concentraciones micromolares podía alterar la cinética de unión de los radioligandos a los receptores μ y δ, acelerando la disociación (desvinculación) de los agonistas opioides del receptor () (). En términos más sencillos, el CBD puede reducir la intensidad de señalización de los receptores opioides empujándolos a un estado «menos activo» o haciendo que los ligandos opioides se disocien más rápidamente. Cabe destacar que esto se observó a concentraciones superiores a las que se suelen alcanzar con la dosificación normal de CBD en humanos, por lo que la importancia in vivo aún no está clara () (). Sin embargo, esta propiedad es intrigante por dos razones. En primer lugar, es compartida por el THC (el THC también moduló alostéricamente los receptores opioides en el mismo estudio) (), lo que insinúa que los cannabinoides influyen ampliamente en las vías del dolor más allá del sistema endocannabinoide. En segundo lugar, incluso un efecto modulador leve sobre los receptores opioides podría sinergizar con los opioides o ayudar en el tratamiento del dolor con ahorro de opioides – algunos informes sugieren que los pacientes que utilizan CBD necesitan dosis más bajas de opioides para el dolor. Se necesita más investigación, pero la interacción del CBD con los receptores opioides representa otra pieza del rompecabezas en contextos de dolor y adicción.
• Receptores de adenosina (A₁ y A₂A) – La adenosina es un neurotransmisor que generalmente tiene efectos calmantes y antiinflamatorios (es la molécula que la cafeína bloquea para mantenernos alerta). El CBD tiene un impacto significativo en la señalización de la adenosina, aunque de forma indirecta. Aumenta los niveles extracelulares de adenosina al inhibir su recaptación (más sobre esto en la sección de transportadores), lo que a su vez significa una mayor activación de los receptores de adenosina A₁ y A₂A en todo el cuerpo. El resultado es que el CBD potencia la señalización de los receptores de adenosina. Los estudios demuestran que ciertos efectos antiinflamatorios y cardioprotectores del CBD desaparecen si se bloquean los receptores de adenosina A₂A, lo que indica que el CBD actúa a través de estos receptores. Los receptores A₂A de las células inmunitarias suprimen la liberación de citoquinas inflamatorias, por lo que su activación por el CBD puede reducir la inflamación. Los receptores A₁ del corazón pueden proteger contra las arritmias durante la isquemia – de hecho, el efecto potenciador de la adenosina del CBD puede producir un beneficio antiarrítmico a través de la activación del A₁. Al principio no estaba claro si el CBD se unía directamente a los receptores A₁/A₂A como agonista; los experimentos de tratamiento conjunto con antagonistas de la adenosina sugerían que los efectos del CBD se perdían cuando se bloqueaban esos receptores. Sin embargo, análisis farmacológicos posteriores indican que el CBD no es un agonista directo de la adenosina, sino que actúa bloqueando el transportador de adenosina para elevar los niveles de adenosina (lo que lo convierte en un agonista indirecto). En resumen, al potenciar la señalización de la adenosina, el CBD puede inducir resultados inmunosupresores y antiinflamatorios, un mecanismo muy diferente de la acción de los cannabinoides sobre los receptores CB, pero muy relevante para las afecciones que implican inflamación y neuroprotección.
• Receptoresnucleares e intracelulares (PPARγ) – El CBD puede incluso influir en la expresión génica activando receptores situados en el interior del núcleo celular. Un ejemplo destacado es el PPARγ (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), un receptor nuclear que regula el metabolismo y la inflamación. El CBD es un agonista directo del PPARγ, uniéndose a este receptor y aumentando su actividad transcripcional. Cuando el PPARγ se activa, puede poner en marcha genes antiinflamatorios y vías antioxidantes. Los investigadores han descubierto que la activación del PPARγ por el CBD conduce a una reducción de la producción de citoquinas inflamatorias como el TNF-α y la IL-1β, a un aumento de los niveles de IL-10 antiinflamatoria y a la inhibición del reclutamiento de células inmunitarias a las zonas inflamadas. Por ejemplo, en las células endoteliales vasculares, el CBD (a través de PPARγ) redujo la expresión de moléculas de adhesión (como VCAM-1) que hacen que las células inmunitarias se adhieran a las paredes de los vasos sanguíneos. En el cerebro, la activación de PPARγ por el CBD protegió a las neuronas de la toxicidad beta-amiloide en modelos de Alzheimer. El PPARγ también interviene en la sensibilidad a la insulina y en la diferenciación de las células grasas; aunque aún se están estudiando los efectos metabólicos del CBD a través del PPARγ, esta interacción sugiere un papel también en la salud metabólica. Cabe destacar que varios compuestos similares a los endocannabinoides también activan los PPAR, por lo que el CBD está aprovechando un sistema regulador natural de la inflamación y el metabolismo. Al activar este receptor nuclear, el CBD puede producir cambios a más largo plazo en el comportamiento celular, en consonancia con los efectos crónicos observados, como la neuroprotección y la reducción de la neuroinflamación. Aparte del PPARγ, el CBD también puede antagonizar otro receptor huérfano llamado GPR55 (a menudo discutido como un receptor cannabinoide «no clásico»). El GPR55 es un GPCR implicado en la señalización del dolor y la inflamación. El CBD puede bloquear la activación del GPR55 (con un IC₅₀ en torno a 0,45 μM en determinados ensayos), lo que en neuronas del hipocampo de rata demostró restringir la transmisión excitatoria excesiva. Este bloqueo del GPR55 por el CBD podría contribuir a su perfil anticonvulsivo y antiinflamatorio, aunque la investigación está en curso. En general, la capacidad del CBD para captar dianas intracelulares como el PPARγ (y posiblemente el GPR55) lo distingue como un compuesto que no sólo actúa en la superficie celular, sino que puede penetrar en el interior y alterar la programación de la célula de forma beneficiosa.

Como podemos ver, el CBD toca un conjunto notablemente diverso de receptores: desde la membrana celular (CB1, 5-HT₁A, glicina, opioides, canales TRP de los que hablaremos más adelante) hasta el interior del núcleo celular (PPARγ). Esta amplia actividad de los receptores subyace a muchos de los supuestos efectos terapéuticos del CBD. A continuación, veremos cómo afecta el CBD a las proteínas transportadoras que mueven los neurotransmisores, otra parte clave de su caja de herramientas moleculares.

Transportadores diana del CBD

Los transportadores son proteínas que transportan neurotransmisores y otras moléculas a través de las membranas celulares. Actúan como guardianes, eliminando neurotransmisores de las sinapsis para restablecer la señalización, o trasladando nutrientes y mensajeros al interior de las células. Al interactuar con los transportadores, el CBD puede alterar los niveles de diversos neurotransmisores y moduladores en el cerebro y el organismo. De hecho, una de las acciones moleculares más significativas del CBD es la inhibición de ciertas proteínas transportadoras, lo que conduce a un aumento de los niveles de sus sustratos. He aquí los principales sistemas transportadores en los que influye el CBD:

• Transportador de adenosina (ENT1) – El efecto del CBD sobre la adenosina se debe en gran medida a que impide su captación celular. La adenosina es eliminada del espacio extracelular por los transportadores equilibradores de nucleósidos (ENT). El CBD inhibe competitivamente el ENT1, el principal transportador de adenosina, impidiendo que las células capten e inactiven la adenosina. Incluso a concentraciones nanomolares, se ha demostrado que el CBD reduce la captación de adenosina en varios tipos de células (neuronas, células inmunitarias, células cardiacas). En un estudio, el CBD desplazó un sustrato ENT1 radiomarcado con un K_i de ~237 nM, lo que confirma una gran afinidad por este transportador. Al bloquear el ENT1, el CBD hace que la adenosina extracelular se acumule y active continuamente los receptores de adenosina (como el A₂A en las células inmunitarias y el A₁ en el corazón). Este mecanismo explica por qué el CBD puede tener efectos antiinflamatorios y cardioprotectores a través de la señalización de la adenosina. Se trata de una vía indirecta: el CBD no se une al receptor de adenosina en sí, sino que hace que haya más adenosina disponible para golpear esos receptores. La inhibición del ENT1 es una de las acciones moleculares más potentes del CBD y probablemente contribuye de forma significativa a sus propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias.
• Transportador de serotonina (SERT) – Existen pruebas de que el CBD puede inhibir el transportador de serotonina, lo que elevaría los niveles de serotonina de forma similar a como actúan los antidepresivos ISRS. Los primeros estudios con sinaptosomas de cerebro de rata en la década de 1970 mostraron que el CBD (en concentraciones elevadas) podía reducir la captación de serotonina (5-HT). A 50 µM de CBD, se bloqueaba aproximadamente el 78% de la captación de serotonina en estas preparaciones. Sin embargo, a concentraciones más bajas y fisiológicamente más relevantes (1 µM o menos), el efecto sobre la SERT no fue significativo. Esto sugiere que el CBD es un inhibidor de la SERT relativamente débil, a menos que se administre en dosis elevadas. Investigaciones más recientes han sido contradictorias: un estudio ex vivo descubrió que 1 µM de CBD no afectaba a la captación de serotonina en sinaptosomas de rata, mientras que otro informe indicaba que el CBD podría aumentar la expresión o la función de la SERT en ciertas regiones cerebrales (efectos complejos, posiblemente indirectos). En general, el CBD no es tan potente como los ISRS a la hora de inhibir el transportador de serotonina, pero unos efectos modestos a concentraciones elevadas aún podrían contribuir a un perfil antidepresivo o ansiolítico. La acción más prominente del CBD relacionada con la serotonina es a través de los receptores 5-HT₁A (como se ha comentado anteriormente), pero la inhibición del SERT podría dar un impulso adicional a la señalización de la serotonina cuando el CBD se utiliza en dosis altas o en determinados contextos.
• Transportador de noradrenalina (norepinefrina) (NET) – De forma similar a la serotonina, los estudios sinaptosomales indican que el CBD puede inhibir la recaptación de noradrenalina. A 50 µM, el CBD bloqueó ~81% de la captación de norepinefrina en rodajas de cerebro de rata. Curiosamente, un experimento más reciente con sinaptosomas hipocampales y estriatales de rata informó de que incluso a 1 µM, el CBD inhibía significativamente la captación de noradrenalina. Esto es notable porque 1 µM es una concentración que podría alcanzarse en los tejidos con una dosis elevada de CBD. Al inhibir la NET, el CBD podría aumentar los niveles de noradrenalina en la sinapsis, contribuyendo potencialmente al estado de alerta o a los efectos antidepresivos (ya que los IRSN que bloquean la captación de noradrenalina tienen propiedades antidepresivas energizantes). Sin embargo, potenciar la noradrenalina también podría elevar la frecuencia cardiaca o la presión sanguínea; sin embargo, en la práctica el CBD tiende a reducir la ansiedad y a tener efectos hipotensores leves, por lo que la inhibición de NET podría verse contrarrestada por otras acciones (como el efecto calmante de la adenosina). No obstante, la capacidad del CBD para interferir en la recaptación de norepinefrina sugiere que se solapa con los mecanismos de algunos medicamentos psicotrópicos, lo que insinúa por qué el CBD podría ayudar a elevar el estado de ánimo o la atención en ciertos casos.
• Transportador de dopamina (DAT) – La dopamina es el neurotransmisor de la recompensa y la motivación, y su transportador DAT es el objetivo de estimulantes como la cocaína y la anfetamina. Se ha demostrado que el CBD también modula la captación de dopamina. En sinaptosomas estriatales de rata, el CBD provocó una reducción dependiente de la dosis en la captación de dopamina, con una IC₅₀ (concentración inhibitoria semimáxima) en torno a 16,2 µM. A 1 µM (de nuevo en sinaptosomas), el CBD inhibió significativamente la recaptación de dopamina tanto en el hipocampo como en el cuerpo estriado. Esto sugiere que concentraciones bastante bajas de CBD podrían aumentar la disponibilidad de dopamina. De hecho, algunos estudios en cultivos celulares observaron una disminución transitoria de la expresión de DAT en la superficie celular tras la exposición al CBD, lo que significa que hay menos transportador disponible para eliminar la dopamina («Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Effect on Dopamine Transp» de Delia M. Guzman). La implicación es que el CBD podría mejorar la señalización dopaminérgica, lo que podría contribuir a sus beneficios reportados en condiciones como la enfermedad de Parkinson (donde la dopamina es baja) o la adicción (modulando las vías de recompensa). Sin embargo, un exceso de dopamina también puede asociarse a ansiedad o psicosis – curiosamente, se está investigando el CBD como antipsicótico, posiblemente equilibrando la dopamina de forma matizada. Se plantea la hipótesis de que la inhibición moderada de la DAT por parte del CBD, combinada con sus efectos sobre la serotonina y la adenosina, podría producir un resultado neto ansiolítico/antipsicótico más que estimulante. En cualquier caso, la DAT está claramente en la lista de dianas del CBD, lo que indica que éste puede influir en los circuitos de recompensa y motivación del cerebro a través de la dopamina.
• Transportadores de GABA (GAT) – El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC, y el aumento de la señalización del GABA tiene efectos calmantes y anticonvulsivos. El impacto del CBD sobre los transportadores de GABA (que eliminan el GABA de las sinapsis) no se ha caracterizado tan extensamente como otros transportadores, pero las primeras investigaciones dan algunas pistas. El mismo estudio de los sinaptosomas de los años setenta descubrió que a 50 µM, el CBD inhibía la captación de GABA en aproximadamente un 47% en rodajas de cerebro de rata. Sin embargo, a 5-10 µM el efecto era mucho menor, y 1 µM no hacía nada significativo. Así pues, el CBD es un inhibidor de la captación de GABA relativamente débil, ciertamente no tan potente como los inhibidores típicos de la recaptación de GABA (por ejemplo, la tiagabina). Sin embargo, combinado con la modulación directa del receptor GABA_A del CBD (el CBD es un modulador alostérico de los receptores GABA_A, véase más arriba), incluso una leve inhibición del aclaramiento de GABA podría amplificar la inhibición en el cerebro. Al permitir que el GABA permanezca más tiempo en la sinapsis, el CBD podría contribuir a sus efectos antiepilépticos y ansiolíticos. De hecho, potenciar el tono GABAérgico es una estrategia habitual en el tratamiento de la epilepsia, y el CBD es ahora un medicamento anticonvulsivo aprobado (Epidiolex). Así pues, aunque los transportadores de GABA no son la diana principal del CBD, forman parte del amplio espectro de proteínas sobre las que el CBD puede influir en concentraciones más elevadas, reforzando potencialmente la neurotransmisión inhibidora/calmante.
• Transportadores de glutamato (EAAT) – El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio, y su exceso puede causar excitotoxicidad (daño neuronal). El glutamato es eliminado por los transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT1-5). El CBD parece inhibir la captación de glutamato en el cerebro en concentraciones suficientes. En experimentos con sinaptosomas estriatales, el CBD redujo la captación de glutamato de forma dependiente de la dosis; sin embargo, fue menos potente para el glutamato que para la dopamina, con un IC₅₀ en torno a 43,8 µM. Así que podrían ser necesarios niveles bastante altos de CBD para bloquear significativamente las EAAT. ¿Por qué nos interesa inhibir la captación de glutamato? Una hipótesis es que durante ciertas condiciones patológicas (como la isquemia o los traumatismos), impedir que las células gliales acumulen glutamato podría en realidad mantener cierta actividad sináptica o activar vías protectoras. Pero lo más probable es que este efecto sea secundario. Curiosamente, el CBD también modula la liberación de glutamato por otras vías (por ejemplo, a través de la adenosina y el GPR55). Algunos estudios en modelos de epilepsia sugieren que el CBD normaliza el equilibrio glutamato/GABA, pero no simplemente por inhibición de la captación. En resumen, el CBD puede afectar al manejo del glutamato, pero probablemente éste no sea su principal mecanismo de neuroprotección, dadas las concentraciones relativamente altas que se necesitan. Es una pieza del rompecabezas que muestra la polifarmacia del CBD: toca incluso el sistema de transmisión excitatoria.
• Transportador de colina – El transportador de colina de alta afinidad (CHT1) lleva colina a las neuronas para sintetizar acetilcolina (el neurotransmisor de la señalización colinérgica). Se ha investigado si el CBD influye en la transmisión colinérgica. In vitro, el CBD inhibió la captación de colina en una preparación de rodajas de cerebro de rata con un IC₅₀ de ~15,9 µM. Sin embargo, en un experimento in vivo en el que se administró a ratas una dosis de CBD bastante elevada (60 mg/kg), no se produjeron cambios significativos en los niveles de colina ni en su captación en diversas regiones cerebrales. Esto indica que, aunque el CBD puede bloquear el transportador de colina en una placa, podría no hacerlo eficazmente en un organismo vivo a dosis tolerables. Por lo tanto, es probable que cualquier impacto sobre la acetilcolina sea mínimo o indirecto (aunque el CBD podría seguir interactuando con los receptores muscarínicos o nicotínicos, lo que es independiente del transporte). Dada la mezcla de pruebas, el sistema colinérgico no se considera un locus primario de los efectos del CBD, pero subraya que el CBD se ha probado esencialmente en todos los principales sistemas transportadores de neurotransmisores. La conclusión general es que el CBD, especialmente en concentraciones elevadas, tiene un amplio efecto inhibidor sobre la recaptación de neurotransmisores: aumenta los niveles de adenosina, dopamina, norepinefrina (y en menor medida de serotonina, GABA, glutamato y acetilcolina) en las sinapsis. Esta actividad transportadora de amplio espectro podría subyacer a algunos de los efectos sinérgicos del CBD – por ejemplo, elevar tanto la serotonina como la adenosina produce ansiolisis, elevar la dopamina y la adenosina podría producir neuroprotección, etc. Es importante destacar que muchos de estos hallazgos proceden de estudios in vitro en los que se utilizaron dosis elevadas; el reto consiste en trasladar al cuerpo humano lo que ocurre con dosis realistas de CBD. No obstante, la influencia sobre los transportadores, en particular el ENT1 (adenosina) y el DAT/NET, pone de relieve la capacidad del CBD para ajustar los niveles de neurotransmisores y modular así el estado de ánimo, el dolor y la inflamación de forma indirecta.

Canales iónicos diana del CBD

Los canales iónicos son poros de las membranas celulares que permiten la entrada y salida de iones (como Ca²⁺, Na⁺, K⁺), lo que es fundamental para la señalización eléctrica en nervios y músculos. Las funciones del CBD incluyen notables interacciones con varias familias de canales iónicos, lo que afecta a la forma en que las células excitables se disparan y se comunican dentro del sistema endocannabinoide y a sus efectos sobre los canales de potasio. Dos clases principales de canales a los que se dirige el CBD son los canales TRP y los canales iónicos activados por voltaje:

• Canales de Potencial Receptor Transitorio (TRP ) – Los canales TRP son una gran familia de canales de iones sensoriales que responden a la temperatura, a estímulos de dolor y a diversas sustancias químicas. El CBD es particularmente activo en ciertos canales TRP, a menudo llamados «receptores cannabinoides ionotrópicos» porque responden a los cannabinoides. En concreto, el CBD activa muchos de los canales TRP implicados en la percepción del dolor: es un agonista en TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 y TRPA1, mientras que actúa como antagonista en TRPM8. El TRPV1 (receptor vanilloide 1) es famoso por ser el receptor de la capsaicina que media el calor picante y el dolor; el CBD es un agonista débil del TRPV1, lo que significa que puede provocar que el canal se abra y deje pasar iones, aunque no con tanta fuerza como la capsaicina. Inicialmente, la activación del TRPV1 provoca una sensación de ardor o dolor, pero suele ir seguida de una desensibilización: el canal deja de responder a una nueva estimulación, lo que conduce a un efecto analgésico. Esta es la razón por la que la capsaicina (extracto de chile) puede reducir paradójicamente el dolor tras la picadura inicial. Es probable que la activación por el CBD de TRPV1 y TRPV2 en las neuronas sensoriales contribuya a sus efectos analgésicos y antiinflamatorios notificados, al desensibilizar las fibras del dolor. En modelos de dolor inflamatorio, las propiedades antihiperalgésicas del CBD se explicaron en parte por las interacciones TRPV1/TRPV2. Mientras tanto, TRPV2-4 y TRPA1 son otros canales pro-dolor que el CBD activa – estos canales también contribuyen a la inflamación y a la señalización del dolor, y su activación por el CBD podría conducir a una desensibilización y alivio similares. El TRPA1 (receptor de anquirina) está implicado en el frío nocivo y el dolor químico (como el wasabi); incluyendo el TRPA1, el CBD activa al menos seis canales TRP diferentes. Por otro lado, el TRPM8 es un canal sensible al frío (el receptor del mentol) y el CBD antagoniza/inhibe el TRPM8. La inhibición del TRPM8 podría ser relevante para combatir ciertos tipos de dolor o incluso para inhibir la migración de las células del cáncer de próstata (el TRPM8 está implicado en ello). En general, la amplia modulación de los canales TRP por parte del CBD -a menudo descrita como una sensación de calor o frío- sustenta algunos de sus efectos sensoriales. Algunos productos tópicos de CBD para el alivio del dolor aprovechan esto combinando el CBD con terpenos que también se dirigen a los canales TRP. Al atacar el TRPV1 y los canales relacionados, el CBD puede desencadenar una cascada analgésica: primero excita las neuronas y luego las silencia (y libera péptidos analgésicos). Esta actividad TRP, combinada con la potenciación del receptor de glicina, sitúa al CBD en múltiples frentes de modulación del dolor.
• Canales de calcio activados por voltaje (VGCC) – Estos canales se abren en respuesta a cambios en el voltaje de la membrana y permiten la entrada de iones Ca²⁺ en las células, lo que es crucial para procesos como la liberación de neurotransmisores y la contracción muscular. Se ha descubierto que el CBD inhibe ciertos canales de calcio activados por voltaje, en particular los canales de Ca²⁺ de tipo T (Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3). Los canales de tipo T son canales de calcio activados por bajo voltaje que ayudan a regular los ritmos de disparo neuronal y están implicados en el dolor y las crisis de ausencia. En estudios de patch-clamp, el CBD a niveles micromolares fue capaz de bloquear completamente las corrientes de Ca²⁺ de tipo T en células que expresaban estos canales. Mostró una potencia similar para Cav3.1 y Cav3.2, y ligeramente menor para Cav3.3. Esto se confirmó en neuronas nativas (células ganglionares del trigémino de ratón) en las que el CBD redujo también las corrientes de calcio de tipo T. El bloqueo de los canales de tipo T puede amortiguar las neuronas sobreexcitables, proporcionando un mecanismo para los efectos anticonvulsivos del CBD y contribuyendo posiblemente al alivio del dolor (los bloqueadores de tipo T pueden tener efectos analgésicos e incluso antihipertensivos). Curiosamente, algunos fármacos antiepilépticos se dirigen a los canales de tipo T, y la eficacia del CBD en trastornos convulsivos como el síndrome de Dravet podría derivarse en parte de esta acción. Más allá de los de tipo T, existen algunas pruebas de que el CBD también podría afectar a otros VGCC (como los de tipo N o P/Q, que intervienen en la liberación de neurotransmisores), pero los datos más sólidos se refieren a los de tipo T. Al inhibir los VGCC, el CBD puede reducir la afluencia de calcio a las células, lo que en las neuronas se traduce en una menor liberación de glutamato (la liberación excesiva de glutamato es un problema en la epilepsia y el dolor crónico). De hecho, un estudio observó que el bloqueo de los canales de tipo T puede reducir la liberación excesiva de glutamato en el núcleo accumbens y producir efectos similares a los antipsicóticos. Así pues, el bloqueo de los canales de calcio del CBD también podría estar relacionado con su potencial antipsicótico. En resumen, el CBD actúa como un bloqueador de los canales de calcio en concentraciones suficientes, impidiendo la hiperactividad eléctrica de las neuronas al cortar la entrada de calcio, de forma muy parecida a algunos fármacos antiepilépticos y cardiovasculares existentes (pero mediante una estructura química diferente).
• Canales de sodio activados por voltaje (VGSC): los canales de sodio son esenciales para el inicio y la propagación de los potenciales de acción (impulsos eléctricos) en nervios y músculos. Se ha demostrado que el CBD también bloquea los canales de sodio activados por voltaje, aunque con algunas características interesantes. Las investigaciones que utilizaron diversos modelos (rodajas de cerebro, neuronas cultivadas, células transfectadas) descubrieron que el CBD a niveles micromolares puede inhibir las corrientes de Na⁺ en múltiples subtipos (Nav1.1, Nav1.2, etc.). Sin embargo, el bloqueo observado no seguía una curva dosis-respuesta clásica, lo que sugiere que podría ser algo inespecífico, potencialmente debido a la capacidad del CBD para integrarse en las membranas celulares (dada su lipofilia). De hecho, un estudio señaló que el CBD (y otro cannabinoide vegetal, el cannabigerol) provocaban un bloqueo repentino y pronunciado de la corriente de sodio que podría ser un artefacto de la alteración de la membrana más que una unión precisa al receptor. No obstante, experimentos más refinados, como la cristalografía de rayos X y la electrofisiología, han arrojado luz sobre cómo interactúa el CBD con los canales de sodio. Un estudio de eLife de 2020 cristalizó la unión del CBD a un canal de sodio bacteriano y sugirió un sitio de unión, mientras que un estudio de 2021 sobre el canal de sodio Nav1.4 del músculo esquelético humano descubrió que el CBD se une preferentemente al canal cuando se encuentra en estado de inactivación (El cannabidiol se une selectivamente al canal de sodio activado por voltaje Nav1.4 en su estado de inactivación lenta e inhibe la corriente de sodio – PMC). Esencialmente, después de que un nervio se dispare, el canal de sodio pasa a un estado inactivo temporal; el CBD estabiliza este estado, dificultando que el canal se reactive rápidamente. La afinidad de unión en ese estado se midió con un K_d de ~51 μM para el Nav1.4, lo que indica la potencia moderada del CBD. Al estabilizar el estado inactivo de los canales de sodio, el CBD prolonga el periodo refractario de las neuronas, lo que podría evitar disparos rápidos y repetitivos. Esto es relevante para afecciones como la epilepsia (disparo neuronal incontrolado) y quizá el dolor (nervios hipersensibles). De hecho, muchos anestésicos locales y fármacos antiarrítmicos funcionan bloqueando los canales de sodio. El bloqueo de los canales de sodio del CBD podría no ser extremadamente potente en comparación con los bloqueantes de los canales de sodio farmacéuticos, pero podría sumarse a su efecto anticonvulsivo. Sin embargo, cabe destacar que en una comparación directa, otro cannabinoide (CBG) también bloqueó los canales de Na in vitro pero no mostró efectos anticonvulsivos en animales, mientras que el CBD sí mostró fuertes efectos anticonvulsivos. Esto implica que el bloqueo de los canales de sodio por sí solo podría no explicar la actividad anticonvulsiva del CBD; en su lugar, contribuye una combinación de dianas (quizá los canales de sodio más el GPR55, más los canales de calcio, etc.). No obstante, la interacción del CBD con los canales Nav es una parte significativa de su perfil, y existe interés por saber si podrían desarrollarse derivados del CBD como anestésicos locales o relajantes musculares más seguros. Algunos pacientes informan anecdóticamente de que altas dosis de CBD pueden causarles relajación muscular o un ligero entumecimiento, lo que concuerda con estos efectos de los canales.
• Otros canales iónicos – Más allá de las grandes categorías anteriores, el CBD tiene algunas otras dianas de canales iónicos que merece la pena mencionar. Puede activar el TRPA1 (como se ha señalado con los canales TRP), que es un canal iónico pero que a menudo se agrupa con los TRP. El CBD también puede modular los canales de potasio de forma indirecta – por ejemplo, activando los receptores 5-HT₁A o adenosina A1, que entonces abren ciertos canales K⁺ para hiperpolarizar las neuronas (inhibiendo el disparo). Además, hay algunas investigaciones que indican que el CBD interactúa con los canales iónicos mitocondriales, como el poro de transición de permeabilidad o el canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC) de las mitocondrias, lo que podría influir en las vías de muerte celular y en el almacenamiento de calcio en las células. Se trata de casos más especializados, pero subraya que la influencia del CBD sobre los canales iónicos es generalizada, desde la membrana celular hasta los orgánulos. En general, al modular los canales iónicos, el CBD puede alterar la excitabilidad de las neuronas y otras células, lo que es fundamental para sus funciones en el control de las convulsiones, la modulación del dolor e incluso la relajación del músculo liso.

En resumen, el impacto del CBD sobre los canales iónicos significa que puede afinar las señales eléctricas de nuestros nervios. Activa algunos canales (como el TRPV1) para acabar desensibilizándolos, y bloquea otros (como ciertos canales de Ca²⁺ y Na⁺) para evitar la sobreactivación. Esta faceta «electrofisiológica» del CBD complementa sus efectos sobre los receptores y los transportadores, pintando al CBD como un compuesto que puede tanto activar como tranquilizar la excitabilidad celular según sea necesario.

Objetivos enzimáticos del CBD: Ácido graso amida hidrolasa

Más allá de los receptores y los canales, el CBD también interactúa con las enzimas – proteínas que catalizan las reacciones bioquímicas. Al inhibir o alterar las enzimas, el CBD puede afectar a los niveles de moléculas de señalización clave y al metabolismo de los fármacos. Varios sistemas enzimáticos son objetivos conocidos del CBD:

• Enzimas del citocromo P450 (CYP450) – Una de las interacciones más importantes (y clínicamente relevantes) del CBD es con las enzimas metabolizadoras de fármacos del hígado, la familia del citocromo P450. El CBD puro, que no es psicoactivo y es distinto del THC, es un potente inhibidor de múltiples isoenzimas CYP450, lo que significa que puede ralentizar la descomposición de muchos medicamentos. Por ejemplo, el CBD inhibe fuertemente la CYP2C19 (una enzima que metaboliza fármacos como el clobazam, los inhibidores de la bomba de protones y algunos antidepresivos) con unKi en torno a 0,8 µM. A una concentración de CBD de tan sólo 10 µM, la actividad de la CYP2C19 puede desactivarse casi por completo. Esto explica por qué el CBD eleva los niveles de ciertos fármacos antiepilépticos (como el clobazam) – en ensayos clínicos para la epilepsia, algunos efectos secundarios se debieron a que el CBD inhibía el metabolismo del clobazam provocando mayores niveles de clobazam. El CBD también inhibe el CYP2C9 (metaboliza los AINE, la warfarina, etc.) con un IC₅₀ ~2,7 µM , y el CYP2D6 (metaboliza muchos antidepresivos y opioides) con un IC₅₀ ~6 µM. Además, el CBD bloquea potentemente las enzimas de la familia CYP1: CYP1A1 (IC₅₀ ~0,5 µM) y en menor medida CYP1A2 y 1B1 ( Objetivos moleculares del cannabidiol en los trastornos neurológicos – PMC ,5)). Se ha informado de que una dosis micromolar baja de CBD (2,5 µM) inhibió el 90% de la actividad del CYP1A1. Por último, el CBD afecta a la principal familia CYP3A (que metaboliza el ~50% de los fármacos). Inhibe el CYP3A5 con mayor potencia (IC₅₀ ~1,65 µM), frente al CYP3A4 a ~11,7 µM. Cerca del 90% de la actividad del CYP3A5 fue bloqueada por 10 µM de CBD. En la práctica, esto significa que si alguien está tomando CBD junto con medicamentos, éstos podrían no ser eliminados tan rápidamente, lo que llevaría a niveles sanguíneos más altos. Por otro lado, algunos han postulado que la inhibición de ciertos CYP en el cerebro (si están presentes allí) podría aumentar los niveles de neurotransmisores (por ejemplo, la inhibición del CYP2D6 en el cerebro podría aumentar la serotonina al ralentizar su descomposición). Sin embargo, la conclusión principal es: El CBD es un fuerte inhibidor de las enzimas que metabolizan los fármacos, lo que es un arma de doble filo: puede provocar interacciones farmacológicas, pero también indica que, a nivel molecular, el CBD se está uniendo a estas proteínas enzimáticas y las está alterando. Esto podría contribuir marginalmente a los efectos terapéuticos (por ejemplo, si el CBD inhibe una enzima cerebral que produce una toxina o metaboliza un neuroquímico endógeno), pero su importancia clínica radica sobre todo en la farmacocinética. Los médicos suelen aconsejar precaución con el CBD si los pacientes toman medicamentos metabolizados por CYP3A4, 2C19, etc. Este aspecto subraya que el CBD, aunque natural, tiene una potente actividad bioquímica sobre las enzimas hepáticas similar a la de un fármaco.

Implicaciones terapéuticas

Hemos catalogado una impresionante serie de interacciones moleculares del CBD, pero ¿qué significan éstas para los resultados reales en la salud? Aquí conectamos los puntos entre los objetivos del CBD y sus potenciales efectos terapéuticos en el organismo:

• Alivio del dolor: Los efectos analgésicos del CBD son múltiples, gracias a su acción sobre los receptores y canales implicados en las vías del dolor. Al activar el TRPV1 y los canales TRP relacionados, el CBD desensibiliza en última instancia los nervios sensibles al dolor, reduciendo su disparo. Su modulación positiva de los receptores de glicina en la médula espinal aumenta la señalización inhibidora, lo que «baja el volumen» de la transmisión del dolor. El CBD también eleva indirectamente los niveles de anandamida (a través de la inhibición de la FAAH y quizá de efectos transportadores), y la anandamida puede activar los receptores CB1 en los circuitos del dolor para amortiguar la percepción del dolor. Además, las acciones antiinflamatorias del CBD (que se explican más adelante) reducen el dolor inflamatorio en su origen. Curiosamente, la interacción del CBD con los receptores μ-opioides alostéricamente () insinúa una sinergia con los opioides endógenos – aunque el CBD por sí solo no se une como la morfina, podría potenciar nuestra propia señalización de endorfinas o mejorar el alivio del dolor con opioides cuando se utiliza conjuntamente. En la práctica, los estudios con animales han demostrado que el CBD puede reducir tanto el dolor inflamatorio (como el de la artritis) como el neuropático (lesiones nerviosas). Los estudios realizados con un modelo de rata han demostrado cómo el CBD influye en comportamientos como la ansiedad y la respuesta al dolor, haciendo especial hincapié en su interacción con los receptores de serotonina. El hecho de que la analgesia cannabinoide persistiera en ratones knockout CB1 pero no en ratones knockout de receptores de glicina subraya que los receptores no cannabinoides (como el GlyR) desempeñan un papel importante en el alivio del dolor inducido por el cannabis. Esto significa que la capacidad del CBD para actuar como agonista del receptor en el GlyR podría ser fundamental para las afecciones de dolor crónico. En cuanto al dolor inflamatorio, la activación de los receptores CB2 a través de las vías de la anandamida o la PPARγ conduce a una menor inflamación y activación de los nociceptores. Además, al bloquear los canales de calcio de tipo T, el CBD puede impedir que se sumen las señales de dolor. Clínicamente, muchas personas utilizan tópicos o tinturas de CBD para el dolor e informan de un alivio; aunque los estudios en humanos aún están poniéndose al día, la base molecular de la analgesia está claramente ahí, enraizada en la actividad de los receptores y canales del CBD.
• Antiinflamatorio y modulación inmunológica: Podría decirse que uno de los puntos fuertes del CBD es su efecto antiinflamatorio, que tiene implicaciones para afecciones como la artritis, las enfermedades autoinmunes e incluso la neuroinflamación en trastornos como la esclerosis múltiple. La activación por el CBD de los receptores de adenosina A2A mediante el aumento de la adenosina es una potente vía antiinflamatoria: La activación A2A en células inmunitarias como macrófagos y neutrófilos suprime la liberación de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α, IL-6) e inhibe la migración de células inmunitarias. De hecho, se ha demostrado que el CBD reduce los niveles de TNF-α e IL-6 en condiciones inflamatorias in vivo, un efecto atribuido en gran medida a la participación del receptor de adenosina. Del mismo modo, la activación de PPARγ por el CBD conduce a una reducción de la expresión de genes inflamatorios (citocinas impulsadas por NF-κB) y a un aumento de los genes antioxidantes. Este mecanismo del receptor nuclear significa que el CBD puede realmente cambiar el comportamiento de las células inmunitarias hacia un estado menos inflamatorio. Por ejemplo, en las células endoteliales y la microglía, el CBD (a través de PPARγ y A2A) redujo la expresión de moléculas de adhesión y quimiocinas que reclutan leucocitos, limitando así la inflamación en un modelo de EM. Además, la inhibición por el CBD de enzimas como la IDO y la iNOS ayuda a romper el ciclo de la inflamación crónica y el estrés oxidativo. El CBD también suprime directamente la señalización NF-κB, un regulador maestro de la inflamación, posiblemente al impedir la activación de la quinasa IκB (algunas pruebas sugieren que el CBD mantiene inactivo el NF-κB en el citoplasma). En resumen, el CBD interviene en el proceso inflamatorio en múltiples puntos: reduce la producción de mediadores proinflamatorios, aumenta las señales antiinflamatorias (como la IL-10 y la adenosina) e impide la sobreactivación de las células inmunitarias. Terapéuticamente, esto podría traducirse en beneficios en la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la dermatitis y otras afecciones inflamatorias. De hecho, los modelos preclínicos de artritis muestran que el CBD aplicado a las articulaciones reduce la inflamación y el daño. Personas con enfermedades autoinmunes han informado anecdóticamente de mejoras con el CBD, algo biológicamente plausible dados los mecanismos mencionados. Es importante destacar que el CBD logra esto sin suprimir ampliamente el sistema inmunológico como hacen los esteroides; tiende a restablecer el equilibrio (homeostasis) en lugar de causar inmunosupresión, lo que es ideal para los trastornos inflamatorios crónicos.
• Ansiedad y trastornos del estado de ánimo: Los efectos ansiolíticos del CBD son uno de sus beneficios clínicos mejor documentados en estudios con humanos. Mecánicamente, esto está muy ligado al agonismo del receptor 5-HT₁A de la serotonina. Como ya se ha mencionado, la activación del 5-HT₁A produce efectos ansiolíticos y calmantes similares a los de la buspirona (un fármaco ansiolítico que se dirige al mismo receptor). Se cree que la acción del CBD sobre el 5-HT₁A en las regiones límbicas del cerebro (como el gris periacueductal, la amígdala y el córtex prefrontal) ejerce efectos ansiolíticos al reducir las respuestas de miedo y estrés. Además, la modulación alostérica positiva del CBD sobre los receptores GABA_A amplifica el tono inhibitorio principal del cerebro , lo que ayuda a controlar la hiperactividad neuronal asociada a la ansiedad. Esto es parecido a cómo actúan las benzodiacepinas, aunque el efecto del CBD es más suave y no sedante. En un estudio, el CBD potenció las corrientes del receptor GABA_A a bajas concentraciones de GABA, lo que hace que el GABA sea más potente en su receptor. Esto podría explicar los efectos de relajación e incluso de mejora del sueño que la gente reporta con el CBD, sin perjudicar en gran medida la cognición. Además, al inhibir la captación de anandamida y posiblemente de serotonina/noradrenalina, el CBD puede elevar los neurotransmisores relacionados con el estado de ánimo. Una mayor cantidad de anandamida (mediante la inhibición de la FAAH) puede provocar una sensación de calma y bienestar a través de la activación del CB1 en los circuitos reguladores del estrés – por ejemplo, la anandamida en el córtex prefrontal ventral y la amígdala puede reducir las respuestas de miedo aprendido. Existen pruebas de que el bloqueo de la descomposición de la anandamida produce efectos similares a los antidepresivos, por lo que la inhibición FAAH del CBD (aunque modesta) podría contribuir a mejorar el estado de ánimo. Además, el impacto del CBD sobre la dopamina podría ayudar a la anhedonia (incapacidad de sentir placer) que se observa a menudo en la depresión, al potenciar sutilmente la señalización de recompensa. Un punto digno de mención: en los seres humanos, se ha demostrado que una sola dosis de CBD reduce la ansiedad durante las pruebas de hablar en público, y los estudios de neuroimagen encontraron cambios en el flujo sanguíneo en las regiones cerebrales relacionadas con la ansiedad, consistentes con un efecto ansiolítico. Éstos se alinean bien con los mecanismos 5-HT₁A y GABA descritos. En modelos de depresión, el CBD muestra efectos antidepresivos rápidos posiblemente a través del aumento de la señalización del BDNF y la serotonina. La naturaleza multiobjetivo del CBD (serotonina, endocannabinoides, GABA, modulación del glutamato) podría ser la razón por la que puede afectar al estado de ánimo sin el retardo de los antidepresivos típicos. En definitiva, el potencial terapéutico del CBD en los trastornos de ansiedad y del estado de ánimo está fuertemente respaldado por su perfil receptor, que actúa como un equilibrador de la neuroquímica subyacente al estrés.
• Neuroprotección y enfermedades neurodegenerativas: Se están investigando los efectos neuroprotectores del CBD en afecciones como la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple. Varias dianas moleculares contribuyen a estos efectos. En primer lugar, las acciones antioxidantes y antiinflamatorias (a través de PPARγ, inhibición de NF-κB, adenosina, etc.) protegen a las neuronas de la inflamación crónica y el daño oxidativo, que son hilos conductores comunes en la neurodegeneración. Por ejemplo, en un modelo de Alzheimer, el CBD actuando sobre PPARγ redujo las respuestas inflamatorias al β-amiloide y protegió a las neuronas de la toxicidad. En modelos de Parkinson, el efecto antioxidante del CBD y la posible activación de las vías de plasticidad sináptica han demostrado reducir la pérdida neuronal y mejorar el comportamiento motor. El bloqueo de los canales de calcio por el CBD puede prevenir la sobrecarga de calcio en las neuronas durante acontecimientos excitotóxicos (por ejemplo, en el ictus o las convulsiones), evitando así la muerte celular. De forma similar, la modulación de los canales de sodio puede proteger contra los disparos neuronales hiperexcitables que dañan los circuitos con el tiempo. Uno de los mayores éxitos del CBD es en la epilepsia (síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut): su capacidad para reducir las convulsiones está aprobada por la FDA. Esto se debe a una combinación de los efectos sobre los canales iónicos antes mencionados (estabilización de las membranas neuronales) y los efectos sobre los receptores (por ejemplo, el antagonismo del CBD sobre los receptores GPR55 en las neuronas excitadoras del cerebro parece limitar la liberación de calcio y la transmisión excitadora, proporcionando un efecto anticonvulsivo. Además, al mejorar la función de los receptores GABA_A y los niveles de adenosina aumenta el tono inhibitorio, que es crucial para sofocar las convulsiones. En enfermedades como la esclerosis múltiple (EM), la supresión por parte del CBD de la activación microglial y de las citocinas inflamatorias puede proteger la mielina y las neuronas – un estudio con ratones sobre la EM descubrió que el tratamiento con CBD atenuaba la neuroinflamación y mejoraba los déficits motores, dependiendo de los receptores A2A de adenosina y de la reducción de la infiltración de células inmunitarias. Además, la interacción del CBD con los canales TRP puede favorecer la supervivencia neuronal; por ejemplo, una activación leve del TRPV2 puede desencadenar vías citoprotectoras en las células gliales. Otra diana intrigante son los TLR (receptores tipo Toll) en las células inmunitarias del cerebro; aunque no se ha mencionado anteriormente, algunas investigaciones sugieren que el CBD puede disminuir la señalización TLR4 (una vía que impulsa la neuroinflamación en respuesta a patógenos o restos celulares). El efecto colectivo de estas interacciones moleculares es que el CBD tiende a crear un entorno más favorable para las neuronas: menos inflamación, menos estrés oxidativo, más señalización inhibidora y apoyo a la homeostasis celular. Esto es un buen presagio para el uso del CBD (o cannabinoides relacionados) en afecciones neurodegenerativas, ya sea solo o como complemento. No es una bala mágica, pero podría ralentizar la progresión de la enfermedad o controlar los síntomas. Por ejemplo, la ansiedad y el insomnio a menudo asolan a los pacientes de enfermedades neurodegenerativas; el CBD puede ayudar con esos síntomas, beneficiando indirectamente la función cognitiva y la calidad de vida.
• Otras afecciones: El tapiz molecular del CBD abre la puerta a muchas aplicaciones. En los trastornos por consumo de sustancias, el impacto del CBD en los sistemas de dopamina y serotonina, así como su efecto ansiolítico, podrían ayudar a reducir los antojos y la ansiedad por abstinencia. Existen pruebas preliminares de que el CBD puede reducir el ansia inducida por el taco en los adictos a la heroína y ayudar a dejar la nicotina. Su capacidad para modular alostéricamente los receptores opioides y potenciar la anandamida (que tiene efectos reductores de la recompensa) podría convertirlo en una herramienta útil para combatir la adicción. En el cáncer, el CBD ha demostrado efectos antiproliferativos en las células tumorales a través de mecanismos como la activación del TRPV2 (que puede provocar la muerte de las células cancerosas), el fomento de la apoptosis a través de la producción de ROS y la inhibición de la migración mediante el bloqueo del GPR55, que suele estar sobreexpresado en los tumores. El CBD también puede potenciar la captación de fármacos quimioterapéuticos por parte de las células cancerosas al inhibir las bombas de eflujo de fármacos (interactúa con transportadores de resistencia a múltiples fármacos como la glicoproteína P). Por ejemplo, el CBD inhibe la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), ayudando potencialmente a superar la resistencia a la quimioterapia. En el trastorno del espectro autista, donde los ensayos preliminares están explorando el CBD, la justificación incluye los efectos del CBD sobre la serotonina y el GABA para reducir la ansiedad y mejorar el comportamiento social, así como su reducción de la inflamación (existe un componente inflamatorio en algunos casos de autismo). La salud cardiovascular podría beneficiarse de las propiedades vasorrelajantes y antiarrítmicas del CBD: La activación por el CBD de los receptores de adenosina A1 en el corazón puede proteger contra la lesión por isquemia-reperfusión (al prevenir las arritmias), y su activación del TRPV1 en los vasos sanguíneos provoca vasodilatación. Su activación PPARγ también puede mejorar la función endotelial y reducir el riesgo de aterosclerosis (los agonistas PPARγ se utilizan para el síndrome metabólico). De hecho, en roedores diabéticos, el CBD redujo el daño vascular y la disfunción cardiaca asociados a la diabetes, lo que se atribuye a efectos antiinflamatorios y de relajación directa de los vasos.

En general, las implicaciones terapéuticas del CBD son amplias pero se basan en las interacciones moleculares que hemos comentado. Es como una navaja suiza que no es extremadamente afilada en una sola herramienta, sino que tiene muchas herramientas que juntas pueden abordar afecciones complejas con múltiples causas subyacentes. El dolor, por ejemplo, no tiene que ver sólo con un receptor – hay inflamación, sensibilización nerviosa, aspectos psicológicos – y el CBD golpea varios de esos componentes a la vez (enzimas inflamatorias, receptores del dolor, circuitos del estado de ánimo). Esta polifarmacología suele ser beneficiosa para las afecciones multifactoriales (la mayoría de las enfermedades crónicas).

Sin embargo, también requiere un estudio cuidadoso para comprender cómo interactúan estas diferentes acciones en un organismo vivo. Resulta alentador que muchos de los efectos del CBD tiendan a complementarse entre sí hacia un resultado positivo (por ejemplo, reducir la inflamación también ayuda al dolor y a la neuroprotección; disminuir la ansiedad ayuda a sobrellevar el dolor y reduce la neuroinflamación, etc.). Este efecto de red es la razón por la que se está explorando el CBD en afecciones que van desde los trastornos psiquiátricos y el dolor crónico hasta la epilepsia y el cáncer.

¿Qué es el cannabidiol?

Definición y origen en la planta de cannabis

El cannabidiol (CBD) es un fascinante compuesto derivado de la planta de cannabis, concretamente de sus flores, hojas y tallos. Es uno de los 113 cannabinoides identificados en la planta de cannabis y constituye hasta el 40% del extracto de la planta. A diferencia de su primo más famoso, el Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), conocido por sus efectos psicoactivos, el CBD no provoca colocón.

Esta naturaleza no psicoactiva convierte al CBD en una opción atractiva para quienes buscan los beneficios terapéuticos de la planta de cannabis sin los efectos que alteran la mente. El CBD puede extraerse directamente de la planta de cáñamo, de una variedad de cannabis con bajos niveles de THC, o sintetizarse en un laboratorio, lo que garantiza un producto puro y consistente.

Efectos no intoxicantes

El CBD ha acaparado una gran atención por sus posibles beneficios para la salud, que están siendo explorados en diversos estudios científicos. A diferencia del THC, el CBD no produce efectos intoxicantes, lo que lo convierte en una opción popular para las personas que buscan aliviar los síntomas sin experimentar un subidón.

Las investigaciones sugieren que el CBD puede ser eficaz para reducir la ansiedad, la inflamación y el dolor crónico.

También se ha mostrado prometedor en el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia, como el síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), en los que los medicamentos tradicionales han fracasado. Además, el CBD está siendo investigado por su potencial para mejorar el sueño y tratar afecciones como el insomnio.

Su naturaleza no tóxica permite a los usuarios incorporar el CBD a sus rutinas diarias sin la preocupación de que les afecte, lo que lo convierte en una opción versátil para diversas afecciones de salud.

Derivados sintéticos

El viaje del CBD desde un compuesto natural hasta un agente terapéutico ampliamente estudiado es bastante notable. Los esfuerzos por aislar los ingredientes activos del cannabis se remontan al siglo XIX.

En 1940, los investigadores estudiaron con éxito el cannabidiol del cáñamo silvestre de Minnesota y de la resina del Cannabis indica egipcio, proponiendo su fórmula química.

Desde entonces, la cría selectiva de plantas de cannabis se ha extendido, impulsada tanto por intereses comerciales como terapéuticos.

Hoy en día, se han desarrollado numerosos derivados sintéticos del CBD, que ofrecen beneficios terapéuticos similares.

Estas versiones sintéticas se investigan meticulosamente para comprobar su eficacia y seguridad, proporcionando una alternativa a los extractos naturales de CBD. A medida que el mercado del CBD sigue creciendo, también lo hace la diversidad de sus aplicaciones, desde tratamientos médicos hasta productos para el bienestar.

Situación legal y seguridad

¿Es legal el cannabidiol?

El estatus legal del cannabidiol (CBD) ha sido un tema muy debatido y varía significativamente según las distintas regiones. En Estados Unidos, la aprobación de la Ley Agrícola marcó un hito importante, al eliminar los productos derivados del cáñamo, incluido el CBD, de la Ley de Sustancias Controladas.

Esto significa que el CBD derivado del cáñamo es legal a nivel federal, siempre que contenga menos de un 0,3% de THC. Sin embargo, la legalidad del CBD aún puede variar de un estado a otro, ya que algunos estados imponen regulaciones más estrictas que otros.

A pesar de su estatus legal, la FDA no regula actualmente la seguridad y pureza de los suplementos dietéticos, incluido el CBD.

Esta falta de regulación significa que la calidad y la concentración de los productos de CBD pueden variar ampliamente. Los consumidores deben ser conscientes de los posibles efectos secundarios, que pueden incluir náuseas, fatiga e irritabilidad.

Además, el CBD puede interactuar con ciertos medicamentos, como los anticoagulantes, los antiepilépticos y los inmunosupresores, aumentando potencialmente sus niveles en la sangre.

Es crucial que las personas que estén considerando el CBD consulten con un profesional sanitario, especialmente si están tomando otros medicamentos, para evitar interacciones adversas y garantizar un uso seguro.

Conclusión

El aumento de la popularidad del CBD está respaldado por un mapa cada vez más detallado de sus dianas moleculares.

A diferencia del cannabis medicinal, que contiene THC y otros cannabinoides no psicotrópicos, el CBD actúa a través de una red de receptores (CB1, CB2, 5-HT₁A, GlyR, TRPV1, etc.), transportadores (de adenosina, dopamina y otros), canales iónicos (canales TRP, canales de calcio y sodio) y enzimas (CYP450s, FAAH, COX/LOX, etc.).

Al intervenir en esta red de dianas, el CBD puede influir en la señalización del dolor, la inflamación, el estado de ánimo y la neuroprotección, todo a la vez. Vimos que el CBD puede, por ejemplo, reducir simultáneamente la producción de citoquinas inflamatorias de una célula inmunitaria (a través de los receptores A2A y PPARγ) y aumentar el efecto de un neurotransmisor inhibidor en el cerebro (a través de los receptores GABA_A), al tiempo que prolonga la acción del endocannabinoide anandamida propio del organismo (al inhibir su captación y descomposición).

Esta modulación holística es lo que confiere al CBD una especie de efecto «regulador» sobre el organismo, empujando a los sistemas desequilibrados de vuelta al equilibrio (homeostasis).

Es importante señalar que muchas de las interacciones moleculares del CBD se producen a concentraciones relativamente altas en el laboratorio. Fisiológicamente, algunas dianas se verán más comprometidas que otras dependiendo de la dosis y la vía de administración.

Por ejemplo, una dosis baja podría afectar principalmente a los receptores 5-HT₁A y a los transportadores de adenosina (produciendo alivio de la ansiedad y un poco de antiinflamación), mientras que una dosis muy alta podría bloquear además algunos canales de sodio e inhibir la LOX (ayudando potencialmente al control de las convulsiones y el estrés oxidativo). Este espectro dependiente de la dosis es uno de los focos de la investigación actual.

Se necesitan estudios futuros para trazar completamente qué dianas son las más relevantes a niveles terapéuticos de CBD en humanos.

Otra frontera es el desarrollo de fármacos: al comprender las dianas clave del CBD, los investigadores pueden diseñar nuevas moléculas que podrían ser más potentes o selectivas en una de esas dianas para afecciones específicas.

Por ejemplo, si la inhibición de la FAAH por el CBD es beneficiosa para la ansiedad, se podría desarrollar un análogo del CBD que fuera un inhibidor más potente de la FAAH sin afectar al CYP450 (para evitar interacciones farmacológicas). O, si la desensibilización del TRPV1 es el principal componente que alivia el dolor, los científicos podrían crear un análogo del CBD con restricción periférica que se dirija al TRPV1 en el cuerpo pero que no entre en el cerebro (para evitar cualquier sedación). A la inversa, el conocimiento de que el CBD ataca tantas dianas está inspirando el diseño de fármacos «multiobjetivo»: en lugar de un fármaco-una diana, se apuesta por un fármaco-múltiples dianas complementarias (como suele ofrecer la naturaleza). El CBD es un caso de estudio de este enfoque farmacológico moderno.

En conclusión, el baile molecular del CBD con nuestra biología es complejo pero cada vez más iluminado por la ciencia.

Este cannabinoide ejerce sus efectos mediante no una, sino muchas interacciones moleculares, actuando como un amplio modulador de la señalización celular. Esa cualidad es la que sustenta su diverso potencial terapéutico: desde aliviar el dolor y aplacar la inflamación hasta reducir la ansiedad y proteger las neuronas.

Aunque se seguirá investigando para perfeccionar nuestros conocimientos (por ejemplo, descubriendo cualquier cambio adaptativo a largo plazo derivado del consumo crónico de CBD, la dosificación óptima para captar los objetivos deseados o el descubrimiento de nuevos objetivos menores del CBD), lo que está claro es que el CBD representa una adición única a la farmacopea: un único compuesto natural que puede influir en el sistema endocannabinoide, el sistema serotoninérgico y más allá, todo a la vez.

A medida que avanza la investigación, podemos esperar ver más aplicaciones del CBD en medicina basadas en pruebas, guiadas por este conocimiento molecular. El viaje del CBD desde remedio herbal a terapia científicamente validada está bien encaminado, y su rica farmacología garantiza que seguirá siendo un tema fascinante para futuros descubrimientos en bioquímica y salud.