Gli obiettivi molecolari del CBD: Come il cannabidiolo agisce a livello cellulare

Introduzione

Il cannabidiolo (CBD) è diventato rapidamente una star del mondo della salute e del benessere. Si tratta di un composto non psicoattivo proveniente dalla Cannabis sativa, apprezzato per i suoi benefici nell’alleviare il dolore, ridurre l’ansia, controllare l’infiammazione e altro ancora. Mentre gli oli infusi di CBD, gli edibili e i prodotti topici invadono il mercato, cresce l’interesse per il modo in cui questa molecola produce una così ampia gamma di effetti. Comprendere i meccanismi molecolari del CBD è fondamentale, non solo per convalidare i suoi usi con la scienza, ma anche per sviluppare terapie migliori a base di CBD e garantire la sicurezza, evidenziando i suoi effetti benefici attraverso le interazioni con i recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPARγ) e le sue proprietà antinfiammatorie.

Gli scienziati hanno scoperto che il CBD non agisce attraverso un unico percorso. A differenza del THC (il componente intossicante della cannabis che attiva principalmente i recettori cannabinoidi), il CBD è spesso descritto come un composto “promiscuo” che influenza molti bersagli nel corpo (Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders – PMC). Può legarsi o modulare più recettori, canali ionici, enzimi e proteine di trasporto. Interagendo con questa rete di bersagli molecolari, il CBD può modificare diversi percorsi biochimici contemporaneamente. Questa attività multi-target potrebbe spiegare i diversi effetti terapeutici del CBD, ma rende anche la scienza complessa. In questo articolo, analizzeremo in modo chiaro i principali bersagli molecolari del CBD. Esploreremo il modo in cui il CBD si impegna con specifici recettori, trasportatori, canali ionici ed enzimi, e discuteremo come queste azioni si traducono in potenziali benefici per la salute, come il sollievo dal dolore, l’antinfiammatorio, gli effetti ansiolitici, la neuroprotezione e altro ancora.

Perché concentrarsi sui bersagli molecolari?

Esaminando le azioni del CBD a livello microscopico – sui recettori cellulari e sulle proteine – i ricercatori possono collegare i punti dalla chimica alla fisiologia. Questo aiuta a rispondere a domande importanti: Come fa il CBD a ridurre il dolore o l’ansia di una persona? Perché potrebbe aiutare a proteggere il cervello o a calmare un sistema immunitario infiammato? La conoscenza dei meccanismi guida anche l’uso sicuro del CBD insieme ad altri farmaci, poiché il CBD può influenzare gli enzimi di metabolizzazione dei farmaci nel fegato. Nel complesso, la comprensione dei bersagli molecolari del CBD colma il divario tra la crescente popolarità del CBD e le motivazioni scientifiche dei suoi effetti.

Nelle sezioni seguenti, approfondiamo le categorie chiave dei bersagli molecolari del CBD: recettori, trasportatori, canali ionici ed enzimi. Per ciascuna di esse, evidenziamo gli esempi più importanti e ciò che accade quando il CBD interagisce con esse. Consideriamo poi come queste interazioni molecolari possano produrre risultati terapeutici reali. Tutte le informazioni sono supportate da studi scientifici, per garantire un’esplorazione coinvolgente e accurata del funzionamento del CBD a livello molecolare.

Recettori del CBD: Recettori cannabinoidi

Un modo in cui il CBD esercita i suoi effetti è interagendo con vari recettori nel corpo – proteine sulla superficie delle cellule (o all’interno delle cellule) che innescano risposte biologiche quando vengono attivate o bloccate. Il CBD è straordinariamente versatile: influenza non solo i recettori endocannabinoidi che il THC prende di mira, ma anche molti altri recettori accoppiati a proteine G coinvolti nella segnalazione del dolore, nella regolazione dell’umore e nella funzione immunitaria. Di seguito sono riportati alcuni dei principali recettori bersaglio del CBD:

• Recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2) – Sono i recettori classici del sistema endocannabinoide. I recettori CB1 sono abbondanti nel cervello (responsabili dell’effetto psicoattivo del THC), mentre i CB2 si trovano soprattutto nei tessuti immunitari. Il CBD ha un’affinità molto bassa sia per il CB1 che per il CB2, il che significa che non si adatta bene al sito attivo di “blocco” a cui si legano gli endocannabinoidi o il THC (Meccanismi d’azione molecolari e cellulari del cannabidiolo). In effetti, il CBD non attiva direttamente e in modo significativo i CB1/CB2, motivo per cui non provoca intossicazione. Tuttavia, il CBD può modulare questi recettori in altri modi. Agisce come modulatore allosterico negativo del CB1: Il CBD si lega a un sito diverso del recettore CB1 e ne modifica la forma, rendendo più difficile per altri agonisti (come il THC o l’anandamide) attivare completamente il CB1. In parole povere, il CBD smorza la segnalazione del CB1, il che potrebbe ridurre gli effetti collaterali del THC o l’eccessiva attività endocannabinoide. Il CBD può anche comportarsi come agonista inverso dei recettori CB2, riducendo in modo sottile l’attività di CB2. Influenzando i recettori dei cannabinoidi in modo indiretto, il CBD può bilanciare il sistema endocannabinoide – ad esempio, alcuni effetti (come la neurogenesi, la crescita di nuove cellule cerebrali) si verificano solo se è presente il CB1. Complessivamente, il CBD “attenua” la segnalazione dei recettori CB1/CB2, piuttosto che attivarla fortemente.
• Recettori della serotonina (sottotipo 5-HT₁A) – Il CBD interagisce con il sistema della serotonina, che è fondamentale per la regolazione dell’umore e dell’ansia. In particolare, il CBD è un agonista del recettore della serotonina 5-HT₁A (il sottotipo 1A dei recettori della serotonina). Negli studi, è stato dimostrato che il CBD si lega e attiva i recettori 5-HT₁A con affinità micromolare, innescando la segnalazione cellulare associata (ha persino aumentato l’accoppiamento del recettore alla sua proteina G, un segno distintivo del comportamento agonista). Stimolando la 5-HT₁A, il CBD può aumentare la segnalazione della serotonina. Si ritiene che questo contribuisca agli effetti ansiolitici (anti-ansia) e antidepressivi del CBD, poiché l’attivazione della 5-HT₁A produce effetti calmanti e di miglioramento dell’umore. Ad esempio, nei modelli animali di ansia, gli effetti del CBD sono stati bloccati quando i recettori 5-HT₁A sono stati inibiti, confermando che si tratta di un bersaglio importante. Oltre all’agonismo diretto, ci sono anche prove che il CBD può agire come modulatore allosterico positivo del 5-HT₁A, il che significa che può legarsi a un sito secondario sul recettore per migliorare la risposta del recettore alla serotonina stessa. Questa interazione sfaccettata con il sistema della serotonina è un motivo chiave per cui il CBD è promettente per condizioni come l’ansia generalizzata, l’ansia sociale e persino la nausea (i recettori 5-HT₁A nel tronco encefalico sono coinvolti nel riflesso del vomito).
• Recettori della glicina (GlyR) – I recettori della glicina sono recettori inibitori nel midollo spinale e nel tronco encefalico che attenuano i segnali di dolore. Una ricerca affascinante ha scoperto che alcuni cannabinoidi, tra cui il CBD, potenziano la funzione dei recettori della glicina. Il CBD agisce come modulatore allosterico positivo del GlyR, il che significa che quando il CBD si lega a questi recettori, aumenta la loro apertura in risposta alla glicina, aumentando il flusso di ioni cloruro nei neuroni e inibendo ulteriormente il fuoco neuronale. Infatti, uno studio ha dimostrato che il CBD può attivare direttamente i recettori della glicina a concentrazioni più elevate e potenziare (aumentare) in modo significativo le correnti che producono. La rilevanza per il dolore è sorprendente: negli esperimenti sui topi, gli effetti analgesici dei cannabinoidi erano assenti nei topi privi di una subunità specifica del recettore della glicina (α3 GlyR), ma erano intatti nei topi privi di recettori CB1. Ciò indica che il potenziamento della funzione GlyR è un modo importante in cui i cannabinoidi riducono il dolore, indipendentemente dal CB1. Quindi, il potenziamento del CBD sui recettori della glicina nel midollo spinale può contribuire alla sua capacità di sopprimere il dolore infiammatorio e neuropatico. Questo obiettivo è particolarmente importante perché suggerisce che il CBD potrebbe fornire sollievo dal dolore senza coinvolgere i recettori oppioidi o provocare sedazione, facendo invece leva sul freno inibitorio del dolore proprio dell’organismo.
• Recettori oppioidi (μ e δ) – I recettori oppioidi (mu, delta e kappa) sono noti per il loro ruolo nel controllo del dolore, nella ricompensa e nella dipendenza. Sebbene il CBD non attivi direttamente i recettori oppioidi come la morfina o le endorfine, è stato dimostrato che modula allostericamente alcuni recettori oppioidi. In particolare, il CBD è un modulatore allosterico dei recettori μ-opioidi e δ-opioidi (). La ricerca in saggi cellulari ha dimostrato che il legame con il CBD può cambiare il modo in cui questi recettori oppioidi rispondono ai loro normali agonisti. Per esempio, uno studio ha rilevato che il CBD a concentrazioni micromolari può alterare la cinetica di legame dei radioligandi ai recettori μ e δ, accelerando la dissociazione (sgancio) degli agonisti oppioidi dal recettore () (). In termini più semplici, il CBD può ridurre l’intensità di segnalazione dei recettori oppioidi, spingendoli in uno stato “meno attivo” o facendo sì che i ligandi oppioidi si stacchino più velocemente. In particolare, questo è stato osservato a concentrazioni superiori a quelle che si ottengono tipicamente con il normale dosaggio di CBD negli esseri umani, quindi il significato in vivo non è ancora chiaro () (). Tuttavia, questa proprietà è interessante per due motivi. In primo luogo, è condivisa dal THC (il THC ha anche modulato allostericamente i recettori oppioidi nello stesso studio) (), suggerendo che i cannabinoidi influenzano ampiamente le vie del dolore oltre il sistema endocannabinoide. In secondo luogo, anche un lieve effetto modulatore sui recettori oppioidi potrebbe sinergizzare con gli oppioidi o aiutare nella gestione del dolore con risparmio di oppioidi – alcuni rapporti suggeriscono che i pazienti che utilizzano il CBD necessitano di dosi inferiori di oppioidi per il dolore. Sono necessarie ulteriori ricerche, ma l’interazione del CBD con i recettori oppioidi rappresenta un altro pezzo del puzzle nei contesti del dolore e della dipendenza.
• Recettori dell’adenosina (A₁ e A₂A) – L’adenosina è un neurotrasmettitore che generalmente ha effetti calmanti e antinfiammatori (è la molecola che la caffeina blocca per mantenerci vigili). Il CBD ha un impatto significativo sulla segnalazione dell’adenosina, anche se in modo indiretto. Aumenta i livelli extracellulari di adenosina inibendo la sua ricaptazione (per saperne di più, si veda la sezione sui trasportatori), che a sua volta comporta una maggiore attivazione dei recettori di adenosina A₁ e A₂A in tutto il corpo. Il risultato è che il CBD aumenta la segnalazione dei recettori dell’adenosina. Gli studi dimostrano che alcuni effetti antinfiammatori e cardioprotettivi del CBD scompaiono se si bloccano i recettori dell’adenosina A₂A, il che indica che il CBD agisce attraverso questi recettori. I recettori A₂A sulle cellule immunitarie sopprimono il rilascio di citochine infiammatorie, quindi la loro attivazione da parte del CBD può ridurre l’infiammazione. I recettori A₁ nel cuore possono proteggere dalle aritmie durante l’ischemia – in effetti l’effetto adenosinico del CBD può produrre un beneficio antiaritmico attraverso l’attivazione degli A₁. Inizialmente non era chiaro se il CBD si legasse direttamente ai recettori A₁/A₂A come agonista; gli esperimenti di co-trattamento con antagonisti dell’adenosina suggerivano che gli effetti del CBD si perdevano quando questi recettori venivano bloccati. Tuttavia, ulteriori analisi farmacologiche indicano che il CBD non è un agonista diretto dell’adenosina, ma funziona piuttosto bloccando il trasportatore dell’adenosina per aumentare i livelli di adenosina (rendendolo un agonista indiretto). In sintesi, attraverso l’aumento della segnalazione dell’adenosina, il CBD può indurre risultati immunosoppressivi e antinfiammatori – un meccanismo molto diverso dall’azione dei cannabinoidi sui recettori CB, ma molto rilevante per le condizioni che coinvolgono l’infiammazione e la neuroprotezione.
• Recettori nucleari e intracellulari (PPARγ) – Il CBD può anche influenzare l’espressione genica attivando i recettori situati all’interno del nucleo cellulare. Un esempio lampante è il PPARγ (recettore gamma attivato dal perossisoma proliferatore), un recettore nucleare che regola il metabolismo e l’infiammazione. Il CBD è un agonista diretto di PPARγ, legandosi a questo recettore e aumentando la sua attività trascrizionale. Quando PPARγ è attivato, può attivare i geni antinfiammatori e i percorsi antiossidanti. I ricercatori hanno scoperto che l’attivazione del PPARγ da parte del CBD porta a una riduzione della produzione di citochine infiammatorie come il TNF-α e l’IL-1β, a un aumento dei livelli dell’antinfiammatorio IL-10 e all’inibizione del reclutamento di cellule immunitarie nelle aree infiammate. Ad esempio, nelle cellule endoteliali vascolari, il CBD (tramite PPARγ) ha ridotto l’espressione delle molecole di adesione (come VCAM-1) che fanno aderire le cellule immunitarie alle pareti dei vasi sanguigni. Nel cervello, l’attivazione di PPARγ da parte del CBD ha protetto i neuroni dalla tossicità della beta-amiloide nei modelli di Alzheimer. Il PPARγ è anche coinvolto nella sensibilità all’insulina e nella differenziazione delle cellule grasse; sebbene gli effetti metabolici del CBD attraverso il PPARγ siano ancora in fase di studio, questa interazione suggerisce un ruolo anche nella salute metabolica. Vale la pena notare che vari composti simili agli endocannabinoidi attivano anche i PPAR, quindi il CBD sta attingendo a un sistema di regolazione naturale dell’infiammazione e del metabolismo. Attivando questo recettore nucleare, il CBD può produrre cambiamenti a lungo termine nel comportamento delle cellule, allineandosi agli effetti cronici osservati, come la neuroprotezione e la riduzione della neuroinfiammazione. Oltre a PPARγ, il CBD può anche antagonizzare un altro recettore orfano chiamato GPR55 (spesso discusso come recettore cannabinoide “non classico”). Il GPR55 è un GPCR implicato nella segnalazione del dolore e dell’infiammazione. Il CBD può bloccare l’attivazione del GPR55 (con un IC₅₀ di circa 0,45 μM in alcuni test), che nei neuroni ippocampali di ratto ha dimostrato di limitare l’eccessiva trasmissione eccitatoria. Questo blocco del GPR55 da parte del CBD potrebbe contribuire al suo profilo anticonvulsivo e antinfiammatorio, anche se la ricerca è in corso. Nel complesso, la capacità del CBD di coinvolgere bersagli intracellulari come PPARγ (e forse GPR55) lo distingue come composto che non agisce solo sulla superficie cellulare, ma può penetrare all’interno e alterare la programmazione cellulare in modo benefico.

Come possiamo vedere, il CBD tocca una serie di recettori notevolmente diversi: dalla membrana cellulare (CB1, 5-HT₁A, glicina, oppioidi, canali TRP discussi in seguito) all’interno del nucleo cellulare (PPARγ). Questa ampia attività recettoriale è alla base di molti dei presunti effetti terapeutici del CBD. Successivamente, vedremo come il CBD influisce sulle proteine trasportatrici che spostano i neurotrasmettitori – un’altra parte fondamentale della sua cassetta degli attrezzi molecolari.

I bersagli dei trasportatori del CBD

I trasportatori sono proteine che trasportano i neurotrasmettitori e altre molecole attraverso le membrane cellulari. Servono come guardiani, eliminando i neurotrasmettitori dalle sinapsi per resettare la segnalazione, o spostando nutrienti e messaggeri nelle cellule. Interagendo con i trasportatori, il CBD può alterare i livelli di vari neurotrasmettitori e modulatori nel cervello e nell’organismo. Infatti, una delle azioni molecolari più significative del CBD è l’inibizione di alcune proteine trasportatrici, con conseguente aumento dei livelli dei loro substrati. Ecco i principali sistemi di trasporto influenzati dal CBD:

• Trasportatore di adenosina (ENT1) – L’effetto del CBD sull’adenosina è in gran parte dovuto all’impedimento del suo assorbimento cellulare. L’adenosina viene rimossa dallo spazio extracellulare dai trasportatori nucleosidici equilibratori (ENT). Il CBD inibisce in modo competitivo l’ENT1, il principale trasportatore di adenosina, impedendo alle cellule di assumere e inattivare l’adenosina. Anche a concentrazioni nanomolari, è stato dimostrato che il CBD riduce l’assorbimento di adenosina in vari tipi di cellule (neuroni, cellule immunitarie, cellule cardiache). In uno studio, il CBD ha spostato un substrato ENT1 radiomarcato con un K_i di ~237 nM, confermando un’elevata affinità per questo trasportatore. Bloccando ENT1, il CBD fa sì che l’adenosina extracellulare si accumuli e attivi continuamente i recettori dell’adenosina (come A₂A sulle cellule immunitarie e A₁ nel cuore). Questo meccanismo spiega perché il CBD può avere effetti antinfiammatori e cardioprotettivi attraverso la segnalazione dell’adenosina. Si tratta di una via indiretta – il CBD non lega il recettore dell’adenosina in sé, ma rende disponibile più adenosina per colpire quei recettori. L’inibizione dell’ENT1 è una delle azioni molecolari più potenti del CBD e probabilmente contribuisce in modo significativo alle sue proprietà immunosoppressive e antinfiammatorie.
• Trasportatore di serotonina (SERT) – Ci sono prove che il CBD può inibire il trasportatore di serotonina, il che aumenterebbe i livelli di serotonina in modo simile al funzionamento degli antidepressivi SSRI. I primi studi condotti negli anni ’70 sui sinaptosomi del cervello di ratto hanno dimostrato che il CBD (ad alte concentrazioni) può ridurre l’assorbimento della serotonina (5-HT). A 50 µM di CBD, circa il 78% dell’assorbimento di serotonina veniva bloccato in questi preparati. Tuttavia, a concentrazioni più basse e fisiologicamente rilevanti (1 µM o meno), l’effetto sul SERT non era significativo. Questo suggerisce che il CBD è un inibitore SERT relativamente debole, a meno che non venga somministrato a dosi elevate. Ricerche più recenti sono state contrastanti: uno studio ex vivo ha rilevato che il CBD a 1 µM non ha influenzato l’assorbimento di serotonina nei sinaptosomi di ratto, mentre un altro rapporto ha indicato che il CBD potrebbe aumentare l’espressione o la funzione del SERT in alcune regioni cerebrali (effetti complessi, forse indiretti). In generale, il CBD non è potente come gli SSRI nell’inibire il trasportatore di serotonina, ma effetti modesti ad alte concentrazioni potrebbero comunque contribuire a un profilo antidepressivo o ansiolitico. L’azione più importante del CBD legata alla serotonina avviene attraverso i recettori 5-HT₁A (come discusso in precedenza), ma l’inibizione del SERT potrebbe dare una spinta in più alla segnalazione della serotonina quando il CBD viene utilizzato in dosi elevate o in determinati contesti.
• Trasportatore di noradrenalina (NET) – Simile alla serotonina, gli studi sinaptosomiali indicano che la CBD può inibire la ricaptazione della noradrenalina. A 50 µM, il CBD ha bloccato ~81% della captazione di noradrenalina nelle fette di cervello di ratto. È interessante notare che un esperimento più recente con sinaptosomi ippocampali e striatali di ratto ha riportato che anche a 1 µM, il CBD ha inibito significativamente la captazione di noradrenalina. Questo è notevole perché 1 µM è una concentrazione che potrebbe essere raggiunta nei tessuti con un dosaggio elevato di CBD. Inibendo il NET, il CBD potrebbe aumentare i livelli di noradrenalina nella sinapsi, contribuendo potenzialmente alla vigilanza o agli effetti antidepressivi (dato che gli SNRI che bloccano l’assorbimento di noradrenalina hanno proprietà antidepressive energizzanti). Tuttavia, l’aumento della noradrenalina potrebbe anche aumentare la frequenza cardiaca o la pressione sanguigna; tuttavia, nella pratica, il CBD tende a ridurre l’ansia e ad avere lievi effetti ipotensivi, quindi l’inibizione del NET potrebbe essere controbilanciata da altre azioni (come l’effetto calmante dell’adenosina). Tuttavia, la capacità del CBD di interferire con la ricaptazione della noradrenalina suggerisce che si sovrappone ai meccanismi di alcuni farmaci psicotropi, suggerendo il motivo per cui il CBD potrebbe aiutare a migliorare l’umore o l’attenzione in alcuni casi.
• Trasportatore di dopamina (DAT) – La dopamina è il neurotrasmettitore della ricompensa e della motivazione, e il suo trasportatore DAT è il bersaglio di stimolanti come la cocaina e l’anfetamina. È stato dimostrato che il CBD modula anche l’assorbimento della dopamina. Nei sinaptosomi striatali di ratto, il CBD ha causato una riduzione dose-dipendente dell’assorbimento di dopamina, con un IC₅₀ (concentrazione inibitoria semimassimale) di circa 16,2 µM. A 1 µM (sempre nei sinaptosomi), il CBD ha inibito significativamente la ricaptazione della dopamina sia nell’ippocampo che nello striato. Ciò suggerisce che concentrazioni piuttosto basse di CBD potrebbero aumentare la disponibilità di dopamina. Infatti, alcuni studi in coltura cellulare hanno notato una diminuzione transitoria dell’espressione DAT sulla superficie cellulare dopo l’esposizione al CBD, il che significa che c’è meno trasportatore disponibile per eliminare la dopamina (“Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Effect on Dopamine Transp” di Delia M. Guzman). L’implicazione è che il CBD potrebbe potenziare la segnalazione dopaminergica, il che potrebbe contribuire ai benefici riportati in condizioni come il morbo di Parkinson (dove la dopamina è bassa) o la dipendenza (modulando i percorsi di ricompensa). Tuttavia, una quantità eccessiva di dopamina può anche essere associata all’ansia o alla psicosi – è interessante notare che il CBD è in fase di ricerca come antipsicotico, forse bilanciando la dopamina in modi sfumati. Si ipotizza che l’inibizione moderata del DAT da parte del CBD, combinata con i suoi effetti sulla serotonina e sull’adenosina, possa produrre un risultato ansiolitico/antipsicotico netto piuttosto che stimolante. In ogni caso, il DAT è chiaramente nell’elenco dei bersagli del CBD, il che indica che il CBD può influenzare i circuiti cerebrali di ricompensa e motivazione attraverso la dopamina.
• Trasportatori GABA (GAT) – Il GABA (acido gamma-aminobutirrico) è il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale e un aumento della segnalazione del GABA ha effetti calmanti e antiepilettici. L’impatto del CBD sui trasportatori GABA (che rimuovono il GABA dalle sinapsi) non è stato caratterizzato in modo così approfondito come altri trasportatori, ma le prime ricerche forniscono alcuni indizi. Lo stesso studio sul sinaptosoma degli anni ’70 ha rilevato che a 50 µM, il CBD ha inibito l’assorbimento di GABA di circa il 47% nelle fette di cervello di ratto. Tuttavia, a 5-10 µM l’effetto era molto più piccolo e 1 µM non produceva nulla di significativo. Quindi il CBD è un inibitore relativamente debole della captazione del GABA, certamente non potente come i tipici inibitori della ricaptazione del GABA (ad esempio, la tiagabina). Tuttavia, in combinazione con la modulazione diretta del recettore GABA_A del CBD (il CBD è un modulatore allosterico dei recettori GABA_A, vedi sopra), anche una lieve inibizione della clearance del GABA potrebbe amplificare l’inibizione nel cervello. Permettendo al GABA di rimanere più a lungo nella sinapsi, il CBD potrebbe contribuire ai suoi effetti antiepilettici e ansiolitici. In effetti, il potenziamento del tono GABAergico è una strategia comune nel trattamento dell’epilessia, e il CBD è ora un farmaco antiepilettico approvato (Epidiolex). Quindi, anche se i trasportatori GABA non sono il bersaglio principale del CBD, fanno parte dell’ampio spettro di proteine che il CBD può influenzare a concentrazioni più elevate, potenzialmente rafforzando la neurotrasmissione inibitoria/calmante.
• Trasportatori di glutammato (EAAT) – Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio e il suo eccesso può causare eccitotossicità (danni ai neuroni). Il glutammato viene eliminato dai trasportatori di aminoacidi eccitatori (EAAT1-5). Il CBD sembra inibire l’assorbimento del glutammato nel cervello a concentrazioni sufficienti. Negli esperimenti sui sinaptosomi striatali, il CBD ha ridotto l’assorbimento del glutammato in modo dose-dipendente; tuttavia, era meno potente per il glutammato che per la dopamina, con un IC₅₀ di circa 43,8 µM. Quindi potrebbero essere necessari livelli di CBD piuttosto elevati per bloccare in modo significativo gli EAAT. Perché ci interessa inibire la captazione del glutammato? Un’ipotesi è che durante alcune condizioni patologiche (come l’ischemia o il trauma), impedire alle cellule gliali di accumulare il glutammato potrebbe effettivamente mantenere una certa attività sinaptica o attivare percorsi protettivi. Ma più probabilmente, questo effetto è secondario. È interessante notare che il CBD modula il rilascio di glutammato anche in altri modi (ad esempio, attraverso l’adenosina e il GPR55). Alcuni studi su modelli di epilessia suggeriscono che il CBD normalizza l’equilibrio glutammato/GABA, ma non semplicemente attraverso l’inibizione della captazione. In sintesi, il CBD può influenzare la gestione del glutammato, ma questo non è probabilmente il suo principale meccanismo di neuroprotezione, date le concentrazioni relativamente elevate necessarie. È un pezzo del puzzle che mostra la polifarmacia del CBD: tocca anche il sistema di trasmissione eccitatoria.
• Trasportatore di colina – Il trasportatore di colina ad alta affinità (CHT1) trasporta la colina nei neuroni per sintetizzare l’acetilcolina (il neurotrasmettitore per la segnalazione colinergica). Si è cercato di capire se il CBD influisce sulla trasmissione colinergica. In vitro, il CBD ha inibito l’assorbimento di colina in una preparazione di fette di cervello di ratto con un IC₅₀ di ~15,9 µM. Tuttavia, in un esperimento in vivo in cui ai ratti è stata somministrata una dose di CBD piuttosto elevata (60 mg/kg), non si sono verificati cambiamenti significativi nei livelli di colina o nella captazione in varie regioni cerebrali. Ciò indica che, sebbene il CBD possa bloccare il trasportatore di colina in un piatto, potrebbe non farlo efficacemente in un organismo vivente a dosi tollerabili. Pertanto, qualsiasi impatto sull’acetilcolina è probabilmente minimo o indiretto (il CBD potrebbe comunque interagire con i recettori muscarinici o nicotinici, che sono separati dal trasporto). Date le prove contrastanti, il sistema colinergico non è considerato un luogo primario degli effetti del CBD, ma sottolinea che il CBD è stato testato essenzialmente su tutti i principali sistemi di trasporto dei neurotrasmettitori. Il risultato generale è che il CBD, soprattutto a concentrazioni più elevate, ha un ampio effetto inibitorio sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori: aumenta i livelli di adenosina, dopamina, noradrenalina (e in misura minore serotonina, GABA, glutammato e acetilcolina) nelle sinapsi. Questa attività di trasporto ad ampio spettro potrebbe essere alla base di alcuni degli effetti sinergici del CBD – per esempio, l’aumento della serotonina e dell’adenosina produce ansiolisi, l’aumento della dopamina e dell’adenosina potrebbe produrre neuroprotezione, ecc. È importante notare che molte di queste scoperte provengono da studi in vitro che utilizzano dosi elevate; la sfida consiste nel tradurre ciò che accade a dosi realistiche di CBD nel corpo umano. Tuttavia, l’influenza sui trasportatori, in particolare ENT1 (adenosina) e DAT/NET, evidenzia la capacità del CBD di regolare i livelli dei neurotrasmettitori e quindi di modulare indirettamente l’umore, il dolore e l’infiammazione.

Canali ionici bersaglio del CBD

I canali ionici sono pori nelle membrane cellulari che permettono agli ioni (come Ca²⁺, Na⁺, K⁺) di entrare e uscire, il che è fondamentale per la segnalazione elettrica nei nervi e nei muscoli. Le funzioni del cbd includono interazioni notevoli con diverse famiglie di canali ionici, influenzando il modo in cui le cellule eccitabili si accendono e comunicano all’interno del sistema endocannabinoide e i suoi effetti sui canali del potassio. Due classi principali di canali che il CBD prende di mira sono i canali TRP e i canali ionici voltaggio-gettati:

• Canali TRP (Transient Receptor Potential) – I canali TRP sono una grande famiglia di canali ionici sensoriali che rispondono alla temperatura, agli stimoli del dolore e a varie sostanze chimiche. Il CBD è particolarmente attivo su alcuni canali TRP, spesso chiamati “recettori ionotropici dei cannabinoidi” perché rispondono ai cannabinoidi. In particolare, il CBD attiva molti dei canali TRP coinvolti nella percezione del dolore: è un agonista di TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 e TRPA1, mentre agisce come antagonista di TRPM8. TRPV1 (il recettore vanilloide 1) è famoso per essere il recettore della capsaicina che media il calore e il dolore piccante; il CBD è un agonista debole di TRPV1, il che significa che può innescare l’apertura del canale e far passare gli ioni, anche se non con la stessa forza della capsaicina. Inizialmente, l’attivazione del TRPV1 provoca una sensazione di bruciore o dolore, ma in genere è seguita da una desensibilizzazione – il canale smette di rispondere a ulteriori stimolazioni, portando a un effetto analgesico. Ecco perché la capsaicina (estratto di peperoncino) può paradossalmente ridurre il dolore dopo la puntura iniziale. L’attivazione di TRPV1 e TRPV2 sui neuroni sensoriali da parte del CBD contribuisce probabilmente ai suoi effetti analgesici e antinfiammatori segnalati, desensibilizzando le fibre del dolore. Nei modelli di dolore infiammatorio, le proprietà anti-iperalgesiche del CBD sono state in parte spiegate dalle interazioni TRPV1/TRPV2. Nel frattempo, TRPV2-4 e TRPA1 sono altri canali pro-dolore che il CBD attiva – anche questi canali contribuiscono all’infiammazione e alla segnalazione del dolore, e la loro attivazione da parte del CBD potrebbe portare a una desensibilizzazione e a un sollievo simili. Il TRPA1 (recettore dell’anichina) è coinvolto nel dolore nocivo da freddo e da sostanze chimiche (come il wasabi); compreso il TRPA1, il CBD attiva almeno sei diversi canali TRP. Al contrario, TRPM8 è un canale che percepisce il freddo (il recettore del mentolo) e il CBD antagonizza/inibisce TRPM8. L’inibizione di TRPM8 potrebbe essere rilevante per combattere alcuni tipi di dolore o anche per inibire la migrazione delle cellule del cancro alla prostata (TRPM8 è implicato in questo). Nel complesso, l’ampia modulazione del CBD sui canali TRP – spesso descritta come una sensazione di riscaldamento o raffreddamento – è alla base di alcuni dei suoi effetti sensoriali. Alcuni prodotti topici a base di CBD per alleviare il dolore fanno leva su questo aspetto, combinando il CBD con terpeni che agiscono anche sui canali TRP. Colpendo i canali TRPV1 e correlati, il CBD può innescare una cascata analgesica: prima eccita i neuroni, poi li silenzia (e rilascia peptidi antidolorifici). Questa attività TRP, combinata con il potenziamento del recettore della glicina, pone il CBD su più fronti della modulazione del dolore.
• Canali del calcio legati alla tensione (VGCC) – Questi canali si aprono in risposta ai cambiamenti di tensione della membrana e permettono l’ingresso di ioni Ca²⁺ nelle cellule, fondamentali per processi come il rilascio di neurotrasmettitori e la contrazione muscolare. È stato riscontrato che il CBD inibisce alcuni canali del calcio voltaggio-gettati, in particolare i canali del Ca²⁺ di tipo T (Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3). I canali di tipo T sono canali di calcio attivati a bassa tensione che aiutano a regolare i ritmi di sparo dei neuroni e sono coinvolti nel dolore e nelle crisi di assenza. Negli studi di patch-clamp, il CBD a livelli micromolari è stato in grado di bloccare completamente le correnti di Ca²⁺ di tipo T nelle cellule che esprimono questi canali. Ha dimostrato un’efficacia simile per Cav3.1 e Cav3.2, e leggermente inferiore per Cav3.3. Ciò è stato confermato nei neuroni nativi (cellule del ganglio trigeminale di topo), dove il CBD ha ridotto anche le correnti di calcio di tipo T. Il blocco dei canali di tipo T può smorzare i neuroni sovraeccitabili, fornendo un meccanismo per gli effetti anticonvulsivi del CBD e forse contribuendo ad alleviare il dolore (i bloccanti di tipo T possono avere effetti analgesici e persino antipertensivi). È interessante notare che alcuni farmaci antiepilettici hanno come bersaglio i canali di tipo T, e l’efficacia del CBD nei disturbi convulsivi come la sindrome di Dravet potrebbe in parte derivare da questa azione. Oltre ai tipi T, ci sono alcune prove che il CBD potrebbe influenzare anche altri VGCC (come quelli di tipo N o P/Q, che sono coinvolti nel rilascio di neurotrasmettitori), ma i dati più solidi sono quelli relativi ai tipi T. Inibendo le VGCC, il CBD può ridurre l’afflusso di calcio nelle cellule, che nei neuroni si traduce in un minor rilascio di glutammato (il rilascio eccessivo di glutammato è un problema nell’epilessia e nel dolore cronico). In effetti, uno studio ha osservato che il blocco dei canali di tipo T può ridurre il rilascio eccessivo di glutammato nel nucleo accumbens e produrre effetti antipsicotici. Quindi, il blocco dei canali del calcio del CBD potrebbe anche essere legato al suo potenziale antipsicotico. In sintesi, il CBD agisce come bloccante dei canali del calcio a concentrazioni sufficienti, prevenendo l’iperattività elettrica dei neuroni, riducendo l’ingresso del calcio, proprio come alcuni farmaci antiepilettici e cardiovascolari esistenti (ma con una struttura chimica diversa).
• Canali del sodio voltaggio-gettati (VGSC) – I canali del sodio sono essenziali per l’avvio e la propagazione dei potenziali d’azione (impulsi elettrici) nei nervi e nei muscoli. È stato dimostrato che il CBD blocca anche i canali del sodio voltaggio-gati, sebbene con alcune caratteristiche interessanti. Le ricerche condotte su vari modelli (fettine di cervello, neuroni in coltura, cellule trasfettate) hanno rilevato che il CBD a livelli micromolari può inibire le correnti Na⁺ di diversi sottotipi (Nav1.1, Nav1.2, ecc.). Tuttavia, il blocco osservato non ha seguito una classica curva dose-risposta, suggerendo che potrebbe essere in qualche modo non specifico – potenzialmente a causa della capacità del CBD di integrarsi nelle membrane cellulari (data la sua lipofilia). Infatti, uno studio ha sottolineato che il CBD (e un altro cannabinoide vegetale, il cannabigerolo) ha causato un blocco improvviso e ripido della corrente di sodio, che potrebbe essere un artefatto del disturbo della membrana piuttosto che un legame preciso con il recettore. Tuttavia, esperimenti più raffinati, tra cui la cristallografia a raggi X e l’elettrofisiologia, hanno fatto luce su come il CBD interagisce con i canali del sodio. Uno studio di eLife del 2020 ha cristallizzato il CBD legato a un canale del sodio batterico e ha suggerito un sito di legame, mentre uno studio del 2021 sul canale del sodio Nav1.4 del muscolo scheletrico umano ha scoperto che il CBD si lega in modo preferenziale al canale quando si trova nello stato inattivato (Cannabidiol Selectively Binds to the Voltage-Gated Sodium Channel Nav1.4 in Its Slow-Inactivated State and Inhibits Sodium Current – PMC). In sostanza, dopo che un nervo si accende, il canale del sodio entra in uno stato temporaneo di inattività; il CBD stabilizza questo stato, rendendo più difficile per il canale riattivarsi rapidamente. L’affinità di legame in questo stato è stata misurata con un K_d di ~51 μM per Nav1.4, indicando la potenza moderata del CBD. Stabilizzando lo stato di inattività dei canali del sodio, il CBD prolunga il periodo refrattario dei neuroni – il che potrebbe impedire l’accensione rapida e ripetitiva. Ciò è rilevante per condizioni come l’epilessia (accensione incontrollata dei neuroni) e forse il dolore (nervi ipersensibili). Infatti, molti anestetici locali e farmaci antiaritmici funzionano bloccando i canali del sodio. Il blocco dei canali del sodio del CBD potrebbe non essere estremamente potente rispetto ai bloccanti dei canali del sodio farmaceutici, ma potrebbe aumentare il suo effetto anticonvulsivo. Tuttavia, è degno di nota che in un confronto testa a testa, un altro cannabinoide (CBG) ha bloccato i canali del sodio in vitro, ma non ha mostrato effetti antiepilettici negli animali, mentre il CBD ha mostrato forti effetti anticonvulsivanti. Ciò implica che il blocco dei canali del sodio da solo potrebbe non spiegare l’attività antiepilettica del CBD; invece, una combinazione di bersagli (forse i canali del sodio più GPR55, più i canali del calcio, ecc. Tuttavia, l’interazione del CBD con i canali Nav è una parte significativa del suo profilo, e c’è interesse nel vedere se i derivati del CBD potrebbero essere sviluppati come anestetici locali o rilassanti muscolari più sicuri. Alcuni pazienti riferiscono in modo aneddotico che il CBD ad alte dosi può causare un rilassamento muscolare o un leggero intorpidimento, che si allineano con questi effetti dei canali.
• Altri canali ionici – Oltre alle grandi categorie di cui sopra, il CBD ha alcuni altri target di canali ionici che vale la pena menzionare. Può attivare TRPA1 (come notato con i canali TRP), che è un canale ionico ma spesso raggruppato con i TRP. Il CBD può anche modulare i canali del potassio indirettamente – per esempio, attivando i recettori 5-HT₁A o adenosina A1, che poi aprono alcuni canali K⁺ per iperpolarizzare i neuroni (inibendo il fuoco). Inoltre, secondo alcune ricerche, il CBD interagisce con i canali ionici mitocondriali, come il poro di transizione della permeabilità o il canale anionico voltaggio-dipendente (VDAC) sui mitocondri, che potrebbero influenzare i percorsi di morte cellulare e l’immagazzinamento del calcio nelle cellule. Questi sono casi più specializzati, ma sottolineano che l’influenza del CBD sui canali ionici è diffusa, dalla membrana cellulare agli organelli. In generale, modulando i canali ionici, il CBD può alterare l’eccitabilità dei neuroni e di altre cellule, il che è fondamentale per i suoi ruoli nel controllo delle crisi epilettiche, nella modulazione del dolore e persino nel rilassamento della muscolatura liscia.

Per riassumere, l’impatto del CBD sui canali ionici significa che può regolare con precisione i segnali elettrici nei nostri nervi. Attiva alcuni canali (come il TRPV1) per poi desensibilizzarli, e ne blocca altri (come alcuni canali Ca²⁺ e Na⁺) per evitare una sovraattivazione. Questo lato “elettrofisiologico” del CBD completa i suoi effetti recettoriali e trasportatori – dipingendo il CBD come un composto che può sia innescare che calmare l’ eccitabilità cellulare, a seconda delle necessità.

Obiettivi enzimatici del CBD: Idrolasi dell’ammide dell’acido grasso

Oltre ai recettori e ai canali, il CBD interagisce anche con gli enzimi – proteine che catalizzano le reazioni biochimiche. Inibendo o alterando gli enzimi, il CBD può influenzare i livelli di molecole di segnalazione chiave e il metabolismo dei farmaci. Diversi sistemi enzimatici sono bersagli noti del CBD:

• Enzimi del citocromo P450 (CYP450) – Una delle interazioni più importanti (e clinicamente rilevanti) del CBD è quella con gli enzimi di metabolizzazione dei farmaci del fegato, la famiglia del citocromo P450. Il CBD puro, che non è psicoattivo e si distingue dal THC, è un potente inibitore di molteplici isoenzimi CYP450, il che significa che può rallentare la degradazione di molti farmaci. Per esempio, il CBD inibisce fortemente il CYP2C19 (un enzima che metabolizza farmaci come il clobazam, gli inibitori della pompa protonica e alcuni antidepressivi) con unKi di circa 0,8 µM. A una concentrazione di CBD di soli 10 µM, l’attività del CYP2C19 può essere quasi completamente interrotta. Questo spiega perché il CBD aumenta i livelli di alcuni farmaci antiepilettici (come il clobazam) – negli studi clinici per l’epilessia, alcuni effetti collaterali sono stati ricondotti al fatto che il CBD inibisce il metabolismo del clobazam, causando livelli più elevati di clobazam. Il CBD inibisce anche il CYP2C9 (metabolizza i FANS, il warfarin, ecc.) con un IC₅₀ ~2,7 µM, e il CYP2D6 (metabolizza molti antidepressivi e oppioidi) con IC₅₀ ~6 µM. Inoltre, il CBD blocca in modo potente gli enzimi della famiglia CYP1: CYP1A1 (IC₅₀ ~0,5 µM) e in misura minore CYP1A2 e 1B1 ( Molecular Targets of Cannabidiol in Neurological Disorders – PMC ,5)). È stato riportato che una bassa dose micromolare di CBD (2,5 µM) ha inibito il 90% dell’attività del CYP1A1. Infine, il CBD influisce sulla famiglia principale del CYP3A (che metabolizza ~50% dei farmaci). Inibisce il CYP3A5 in modo più potente (IC₅₀ ~1,65 µM), rispetto al CYP3A4 a ~11,7 µM. Circa il 90% dell’attività del CYP3A5 è stata bloccata da 10 µM di CBD. In pratica, questo significa che se una persona assume CBD insieme a dei farmaci, questi ultimi potrebbero non essere eliminati così velocemente, portando a livelli ematici più elevati. Sul versante opposto, alcuni hanno ipotizzato che l’inibizione di alcuni CYP nel cervello (se sono presenti) potrebbe aumentare i livelli di neurotrasmettitori (per esempio, l’inibizione del CYP2D6 nel cervello potrebbe aumentare la serotonina rallentando la sua degradazione). Tuttavia, il risultato principale è che: Il CBD è un forte inibitore degli enzimi che metabolizzano i farmaci, il che è un’arma a doppio taglio: può causare interazioni farmacologiche, ma indica anche che a livello molecolare, il CBD si lega e altera queste proteine enzimatiche. Questo potrebbe contribuire marginalmente agli effetti terapeutici (ad esempio, se il CBD inibisce un enzima cerebrale che produce una tossina o metabolizza una sostanza neurochimica endogena), ma la sua importanza clinica è soprattutto nella farmacocinetica. I medici spesso consigliano cautela con il CBD se i pazienti assumono farmaci metabolizzati dal CYP3A4, 2C19, ecc. Questo aspetto sottolinea che il CBD, pur essendo naturale, ha una potente attività biochimica sugli enzimi epatici, simile a quella di un farmaco.

Implicazioni terapeutiche

Abbiamo catalogato una serie impressionante di interazioni molecolari per il CBD – ma cosa significano per i risultati effettivi sulla salute? Qui uniamo i punti tra i bersagli del CBD e i suoi potenziali effetti terapeutici sull’organismo:

• Sollievo dal dolore: Gli effetti analgesici del CBD sono molteplici, grazie alla sua azione sui recettori e sui canali coinvolti nelle vie del dolore. Attivando il TRPV1 e i canali TRP correlati, il CBD desensibilizza i nervi che percepiscono il dolore, riducendone l’accensione. La sua modulazione positiva dei recettori della glicina nel midollo spinale aumenta la segnalazione inibitoria, che “abbassa il volume” della trasmissione del dolore. Il CBD aumenta anche indirettamente i livelli di anandamide (attraverso l’inibizione di FAAH e forse gli effetti del trasportatore), e l’anandamide può attivare i recettori CB1 nei circuiti del dolore per attenuare la percezione del dolore. Inoltre, le azioni antinfiammatorie del CBD (spiegate di seguito) riducono il dolore infiammatorio alla fonte. È interessante notare che l’interazione del CBD con i recettori μ-opioidi in modo allosterico () suggerisce una sinergia con gli oppioidi endogeni – sebbene il CBD da solo non si leghi come la morfina, potrebbe potenziare la nostra segnalazione di endorfine o migliorare il sollievo dal dolore da oppioidi, se usato insieme. In pratica, gli studi sugli animali hanno dimostrato che il CBD può ridurre sia il dolore infiammatorio (come l’artrite) che il dolore neuropatico (lesioni nervose). Gli studi condotti su un modello di ratto hanno dimostrato come il CBD influenzi comportamenti come l’ansia e la risposta al dolore, sottolineando in particolare la sua interazione con i recettori della serotonina. Il fatto che l’analgesia da cannabinoidi persista nei topi CB1 knockout, ma non nei topi knockout per il recettore della glicina, sottolinea che i recettori non cannabinoidi (come il GlyR) svolgono un ruolo importante nel sollievo dal dolore indotto dalla cannabis. Ciò significa che la capacità del CBD di agire come agonista del recettore GlyR potrebbe essere fondamentale per le condizioni di dolore cronico. Per quanto riguarda il dolore infiammatorio, l’attivazione dei recettori CB2 attraverso l’anandamide o i percorsi PPARγ porta a una riduzione del gonfiore e dell’attivazione dei nocicettori. Inoltre, bloccando i canali del calcio di tipo T, il CBD può impedire che i segnali del dolore si sommino. Clinicamente, molte persone utilizzano i prodotti topici o le tinture di CBD per il dolore e riferiscono di averne tratto sollievo; anche se gli studi sull’uomo sono ancora in corso, la base molecolare dell’analgesia è chiaramente presente, radicata nell’attività dei recettori e dei canali del CBD.
• Modulazione antinfiammatoria e immunitaria: Probabilmente, uno dei punti di forza del CBD è il suo effetto antinfiammatorio, che ha implicazioni per condizioni come l’artrite, le malattie autoimmuni e persino la neuroinfiammazione in disturbi come la sclerosi multipla. L’attivazione da parte del CBD dei recettori A2A dell’adenosina attraverso l’aumento dell’adenosina è un potente percorso antinfiammatorio: L’attivazione di A2A sulle cellule immunitarie come macrofagi e neutrofili sopprime il rilascio di citochine pro-infiammatorie (ad esempio TNF-α, IL-6) e inibisce la migrazione delle cellule immunitarie. In effetti, è stato dimostrato che il CBD abbassa i livelli di TNFα e IL-6 in condizioni infiammatorie in vivo, un effetto in gran parte attribuito all’impegno del recettore dell’adenosina. Allo stesso modo, l’attivazione di PPARγ da parte del CBD porta a una riduzione dell’espressione dei geni infiammatori (citochine guidate da NF-κB) e a un aumento dei geni antiossidanti. Questo meccanismo dei recettori nucleari significa che il CBD può effettivamente spostare il comportamento delle cellule immunitarie verso uno stato meno infiammatorio. Per esempio, nelle cellule endoteliali e nella microglia, il CBD (attraverso PPARγ e A2A) ha ridotto l’espressione delle molecole di adesione e delle chemochine che reclutano i leucociti, limitando così l’infiammazione in un modello di SM. Inoltre, l’inibizione del CBD di enzimi come IDO e iNOS aiuta a interrompere il ciclo dell’infiammazione cronica e dello stress ossidativo. Il CBD sopprime anche direttamente la segnalazione NF-κB, un regolatore principale dell’infiammazione, forse impedendo l’attivazione della chinasi IκB (alcune prove suggeriscono che il CBD mantiene NF-κB inattivo nel citoplasma). In sintesi, il CBD interviene nel processo infiammatorio in più punti: riduce la produzione di mediatori pro-infiammatori, aumenta i segnali anti-infiammatori (come IL-10 e adenosina) e impedisce alle cellule immunitarie di attivarsi eccessivamente. Dal punto di vista terapeutico, questo potrebbe tradursi in benefici nella malattia infiammatoria intestinale, nell’artrite reumatoide, nella dermatite e in altre condizioni infiammatorie. Infatti, i modelli preclinici di artrite mostrano che il CBD applicato alle articolazioni riduce l’infiammazione e i danni. Le persone affette da malattie autoimmuni hanno riferito in modo aneddotico miglioramenti con il CBD – biologicamente plausibili, visti i meccanismi sopra descritti. È importante notare che il CBD ottiene questo risultato senza sopprimere ampiamente il sistema immunitario, come fanno gli steroidi; tende a ripristinare l’equilibrio (omeostasi) piuttosto che causare immunosoppressione, il che è ideale per i disturbi infiammatori cronici.
• Ansia e disturbi dell’umore: Gli effetti ansiolitici del CBD sono uno dei suoi benefici clinici più documentati negli studi sull’uomo. Meccanicamente, questo è fortemente legato all’agonismo del recettore della serotonina 5-HT₁A. Come già detto, l’attivazione del 5-HT₁A produce effetti ansiolitici e calmanti simili a quelli del buspirone (un farmaco ansiolitico che mira allo stesso recettore). Si ritiene che l’azione del CBD sul 5-HT₁A nelle regioni limbiche del cervello (come il grigio periacqueduttale, l’amigdala e la corteccia prefrontale) eserciti effetti ansiolitici riducendo le risposte alla paura e allo stress. Inoltre, la modulazione allosterica positiva del CBD sui recettori GABA_A amplifica il tono inibitorio principale del cervello, che aiuta a controllare l’iperattività neurale associata all’ansia. Questo è simile al funzionamento delle benzodiazepine, anche se l’effetto del CBD è più blando e non sedativo. In uno studio, il CBD ha potenziato le correnti del recettore GABA_A a basse concentrazioni di GABA, rendendo di fatto il GABA più potente sul suo recettore. Questo potrebbe spiegare gli effetti di rilassamento e persino di miglioramento del sonno che le persone riferiscono con il CBD, senza compromettere pesantemente la cognizione. Inoltre, inibendo l’assorbimento dell’anandamide e forse della serotonina/noradrenalina, il CBD potrebbe aumentare i neurotrasmettitori legati all’umore. Un aumento dell’anandamide (attraverso l’inibizione di FAAH) può provocare un senso di calma e benessere attraverso l’attivazione di CB1 nei circuiti di regolazione dello stress – per esempio, l’anandamide nella corteccia prefrontale ventrale e nell’amigdala può ridurre le risposte di paura apprese. È dimostrato che il blocco della scomposizione dell’anandamide produce effetti antidepressivi, quindi l’inibizione FAAH del CBD (anche se modesta) potrebbe contribuire all’aumento dell’umore. Inoltre, l’impatto del CBD sulla dopamina potrebbe aiutare l’anedonia (incapacità di provare piacere), spesso presente nella depressione, migliorando in modo sottile la segnalazione della ricompensa. Un punto degno di nota: negli esseri umani, una singola dose di CBD ha dimostrato di ridurre l’ansia durante i test di conversazione in pubblico, e gli studi di neuroimaging hanno rilevato cambiamenti nel flusso sanguigno nelle regioni cerebrali legate all’ansia, coerenti con un effetto ansiolitico. Questi si allineano bene con i meccanismi 5-HT₁A e GABA descritti. Nei modelli di depressione, il CBD mostra effetti antidepressivi rapidi, probabilmente attraverso l’aumento del BDNF e della segnalazione della serotonina. La natura multi-target del CBD (serotonina, endocannabinoidi, GABA, modulazione del glutammato) potrebbe essere il motivo per cui può influenzare l’umore senza il tempo di ritardo dei tipici antidepressivi. In definitiva, il potenziale terapeutico del CBD nei disturbi dell’ansia e dell’umore è fortemente sostenuto dal suo profilo recettoriale – agisce come un equilibratore della neurochimica alla base dello stress.
• Neuroprotezione e malattie neurodegenerative: Il CBD viene studiato per gli effetti neuroprotettivi in condizioni come l’epilessia, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi multipla. Diversi bersagli molecolari contribuiscono a questi effetti. In primo luogo, le azioni antiossidanti e antinfiammatorie (tramite PPARγ, inibizione di NF-κB, adenosina, ecc.) proteggono i neuroni dall’infiammazione cronica e dal danno ossidativo, che sono fili conduttori della neurodegenerazione. Per esempio, in un modello di Alzheimer, il CBD agendo su PPARγ ha ridotto le risposte infiammatorie alla β-amiloide e ha protetto i neuroni dalla tossicità. Nei modelli di Parkinson, l’effetto antiossidante della CBD e la possibile attivazione dei percorsi di plasticità sinaptica hanno dimostrato di ridurre la perdita neuronale e di migliorare il comportamento motorio. Il blocco dei canali del calcio da parte della CBD può prevenire il sovraccarico di calcio nei neuroni durante gli eventi eccitotossici (ad esempio, nell’ictus o nelle crisi epilettiche), evitando così la morte cellulare. La modulazione dei canali del sodio, allo stesso modo, può proteggere dall’accensione ipereccitabile dei neuroni che danneggia i circuiti nel tempo. Uno dei principali successi del CBD è l’epilessia (sindromi di Dravet e Lennox-Gastaut) – la sua capacità di ridurre le crisi è approvata dalla FDA. Ciò deriva da una combinazione dei suddetti effetti dei canali ionici (stabilizzazione delle membrane neurali) e degli effetti dei recettori (ad esempio, l’antagonismo del CBD sui recettori GPR55 nei neuroni eccitatori del cervello sembra limitare il rilascio di calcio e la trasmissione eccitatoria, fornendo un effetto anti-epilettico. Inoltre, il potenziamento della funzione dei recettori GABA_A e dei livelli di adenosina aumenta il tono inibitorio, che è cruciale per sedare le crisi epilettiche. In malattie come la sclerosi multipla (SM), la soppressione da parte del CBD dell’attivazione microgliale e delle citochine infiammatorie può proteggere la mielina e i neuroni – uno studio su topi con SM ha rilevato che il trattamento con CBD ha attenuato la neuroinfiammazione e migliorato i deficit motori, dipendendo dai recettori A2A dell’adenosina e dalla riduzione dell’infiltrazione di cellule immunitarie. Inoltre, l’interazione del CBD con i canali TRP può promuovere la sopravvivenza neuronale; per esempio, una lieve attivazione di TRPV2 può innescare percorsi citoprotettivi nelle cellule gliali. Un altro bersaglio intrigante sono i TLR (recettori Toll-like) sulle cellule immunitarie del cervello – anche se non è stato trattato sopra, alcune ricerche suggeriscono che la CBD può diminuire la segnalazione TLR4 (un percorso che guida la neuroinfiammazione in risposta agli agenti patogeni o ai detriti cellulari). L’effetto collettivo di queste interazioni molecolari è che il CBD tende a creare un ambiente più favorevole per i neuroni: meno infiammazione, meno stress ossidativo, più segnalazione inibitoria e sostegno all’omeostasi cellulare. Questo fa ben sperare per l’uso del CBD (o dei cannabinoidi correlati) nelle condizioni neurodegenerative, da solo o come coadiuvante. Non è una pallottola magica, ma potrebbe rallentare la progressione della malattia o gestire i sintomi. Per esempio, l’ansia e l’insonnia spesso affliggono i pazienti affetti da malattie neurodegenerative; il CBD può aiutare questi sintomi, beneficiando indirettamente della funzione cognitiva e della qualità di vita.
• Altre condizioni di salute: L’arazzo molecolare del CBD apre le porte a molte applicazioni. Nei disturbi da uso di sostanze, l’impatto del CBD sui sistemi della dopamina e della serotonina, nonché il suo effetto ansiolitico, potrebbero aiutare a ridurre il desiderio e l’ansia da astinenza. Ci sono prove preliminari che il CBD può ridurre il desiderio indotto da una traccia nei tossicodipendenti da eroina e aiutare a smettere di fumare nicotina. La sua capacità di modulare allostericamente i recettori oppioidi e di aumentare l’anandamide (che ha effetti di riduzione della ricompensa) potrebbe renderlo uno strumento utile per combattere la dipendenza. Nel cancro, il CBD ha mostrato effetti anti-proliferativi sulle cellule tumorali attraverso meccanismi come l’attivazione di TRPV2 (che può guidare la morte delle cellule tumorali), la promozione dell’apoptosi attraverso la produzione di ROS e l’inibizione della migrazione attraverso il blocco di GPR55, spesso sovraespresso nei tumori. Il CBD può anche migliorare l’assorbimento dei farmaci chemioterapici da parte delle cellule tumorali, inibendo le pompe di deflusso dei farmaci (interagisce con i trasportatori di resistenza ai farmaci come la P-glicoproteina). Ad esempio, il CBD inibisce la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), aiutando potenzialmente a superare la resistenza alla chemioterapia. Nel disturbo dello spettro autistico, dove sono in corso studi preliminari sul CBD, il razionale include gli effetti della serotonina e del GABA del CBD per ridurre l’ansia e migliorare il comportamento sociale, oltre alla riduzione dell’infiammazione (c’è una componente infiammatoria in alcuni casi di autismo). La salute cardiovascolare potrebbe beneficiare delle proprietà vasorilassanti e antiaritmiche del CBD: L’attivazione da parte del CBD dei recettori dell’adenosina A1 nel cuore può proteggere dal danno da ischemia-riperfusione (prevenendo le aritmie), e l’attivazione del TRPV1 nei vasi sanguigni provoca vasodilatazione. La sua attivazione PPARγ può anche migliorare la funzione endoteliale e ridurre il rischio di aterosclerosi (gli agonisti PPARγ sono utilizzati per la sindrome metabolica). In effetti, nei roditori diabetici, il CBD ha ridotto il danno vascolare e la disfunzione cardiaca associati al diabete, grazie agli effetti antinfiammatori e di rilassamento diretto dei vasi.

Nel complesso, le implicazioni terapeutiche del CBD sono ampie, ma si basano sulle interazioni molecolari di cui abbiamo parlato. È come un coltellino svizzero che non è estremamente affilato in un solo strumento, ma ha molti strumenti che insieme possono affrontare condizioni complesse con molteplici cause sottostanti. Il dolore, per esempio, non riguarda solo un recettore – c’è l’infiammazione, la sensibilizzazione nervosa, gli aspetti psicologici – e il CBD colpisce diversi di questi componenti contemporaneamente (enzimi infiammatori, recettori del dolore, circuiti dell’umore). Questa polifarmacologia è spesso benefica per le condizioni multifattoriali (la maggior parte delle malattie croniche).

Tuttavia, richiede anche uno studio attento per capire come queste diverse azioni interagiscono in un organismo vivente. È incoraggiante notare che molti degli effetti del CBD tendono a completarsi a vicenda verso un risultato positivo (per esempio, la riduzione dell’infiammazione aiuta anche il dolore e la neuroprotezione; la riduzione dell’ansia aiuta la gestione del dolore e riduce la neuroinfiammazione, ecc.) Questo effetto rete è il motivo per cui il CBD viene esplorato in condizioni che vanno dai disturbi psichiatrici e dal dolore cronico all’epilessia e al cancro.

Che cos’è il cannabidiolo?

Definizione e origine dalla pianta di cannabis

Il cannabidiolo (CBD) è un affascinante composto derivato dalla pianta di cannabis, in particolare dai suoi fiori, foglie e steli. È uno dei 113 cannabinoidi identificati nella pianta di cannabis e costituisce il 40% dell’estratto della pianta. A differenza del suo cugino più famoso, il Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), noto per i suoi effetti psicoattivi, il CBD non provoca uno sballo.

Questa natura non psicoattiva rende il CBD un’opzione interessante per chi cerca i benefici terapeutici della pianta di cannabis senza gli effetti di alterazione della mente. Il CBD può essere estratto direttamente dalla pianta di canapa, da una varietà di cannabis con bassi livelli di THC, oppure sintetizzato in laboratorio, garantendo un prodotto puro e coerente.

Effetti non intossicanti

Il CBD ha raccolto un’attenzione significativa per i suoi potenziali benefici per la salute, che sono stati esplorati in diversi studi scientifici. A differenza del THC, il CBD non produce effetti intossicanti, il che lo rende una scelta popolare per le persone che cercano di alleviare i sintomi senza provare uno sballo.

La ricerca suggerisce che il CBD può essere efficace nel ridurre l’ansia, l’infiammazione e il dolore cronico.

Si è dimostrato promettente anche nel trattamento di alcuni tipi di epilessia, come la sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), dove i farmaci tradizionali hanno fallito. Inoltre, il CBD viene studiato per il suo potenziale di migliorare il sonno e gestire condizioni come l’insonnia.

La sua natura non intossicante permette agli utenti di incorporare il CBD nella loro routine quotidiana senza la preoccupazione di subire danni, rendendolo un’opzione versatile per diverse condizioni di salute.

Derivati sintetici

Il viaggio del CBD da composto naturale ad agente terapeutico ampiamente studiato è piuttosto notevole. Gli sforzi per isolare i principi attivi della cannabis risalgono al XIX secolo.

Nel 1940, i ricercatori hanno studiato con successo il cannabidiolo dalla canapa selvatica del Minnesota e dalla resina di Cannabis indica egiziana, proponendo la sua formula chimica.

Da allora, la riproduzione selettiva delle piante di cannabis si è ampliata, spinta da interessi sia commerciali che terapeutici.

Oggi sono stati sviluppati numerosi derivati sintetici del CBD, che offrono benefici terapeutici simili.

Queste versioni sintetiche sono studiate meticolosamente per la loro efficacia e sicurezza, offrendo un’alternativa agli estratti naturali di CBD. Con la continua crescita del mercato del CBD, cresce anche la diversità delle sue applicazioni, dai trattamenti medici ai prodotti per il benessere.

Stato legale e sicurezza

Il cannabidiolo è legale?

Lo status legale del cannabidiolo (CBD) è stato oggetto di molti dibattiti e varia in modo significativo nelle diverse regioni. Negli Stati Uniti, l’approvazione del Farm Bill ha segnato una tappa importante, eliminando i prodotti derivati dalla canapa, compreso il CBD, dalla Legge sulle Sostanze Controllate.

Ciò significa che il CBD derivato dalla canapa è legale a livello federale, a condizione che contenga meno dello 0,3% di THC. Tuttavia, la legalità del CBD può variare da Stato a Stato, con alcuni Stati che impongono regolamenti più severi di altri.

Nonostante il suo status legale, la FDA non regolamenta attualmente la sicurezza e la purezza degli integratori alimentari, compreso il CBD.

Questa mancanza di regolamentazione significa che la qualità e la concentrazione dei prodotti a base di CBD possono variare notevolmente. I consumatori devono essere consapevoli dei potenziali effetti collaterali, che possono includere nausea, stanchezza e irritabilità.

Inoltre, il CBD può interagire con alcuni farmaci, come gli anticoagulanti, gli antiepilettici e gli immunosoppressori, aumentandone potenzialmente i livelli nel sangue.

È fondamentale che le persone che prendono in considerazione il CBD si consultino con un operatore sanitario, soprattutto se stanno assumendo altri farmaci, per evitare interazioni avverse e garantire un uso sicuro.

Conclusione

L’aumento della popolarità del CBD è sostenuto da una mappa sempre più dettagliata dei suoi bersagli molecolari.

A differenza della cannabis medica, che contiene THC e altri cannabinoidi non psicotropi, il CBD agisce attraverso una rete di recettori (CB1, CB2, 5-HT₁A, GlyR, TRPV1, ecc.), trasportatori (per adenosina, dopamina e altri), canali ionici (canali TRP, canali del calcio e del sodio) ed enzimi (CYP450, FAAH, COX/LOX, ecc.).

Coinvolgendo questa rete di bersagli, il CBD può influenzare la segnalazione del dolore, l’infiammazione, l’umore e la neuroprotezione contemporaneamente. Abbiamo visto che il CBD può, ad esempio, ridurre simultaneamente l’emissione di citochine infiammatorie da parte di una cellula immunitaria (tramite i recettori A2A e PPARγ) e aumentare l’effetto di un neurotrasmettitore inibitorio nel cervello (tramite i recettori GABA_A), prolungando al contempo l’azione dell’endocannabinoide anandamide, proprio dell’organismo (inibendo la sua captazione e degradazione).

Questa modulazione olistica è ciò che conferisce al CBD una sorta di effetto “regolatore” sull’organismo – riportando i sistemi squilibrati verso l’equilibrio (omeostasi).

È importante notare che molte delle interazioni molecolari del CBD si verificano a concentrazioni relativamente elevate in laboratorio. Fisiologicamente, alcuni bersagli saranno impegnati più di altri a seconda della dose e della via di somministrazione.

Per esempio, una dose bassa potrebbe colpire principalmente i recettori 5-HT₁A e i trasportatori di adenosina (producendo sollievo dall’ansia e un po’ di antinfiammatorio), mentre una dose molto alta potrebbe bloccare anche alcuni canali del sodio e inibire la LOX (potenzialmente aiutando il controllo delle convulsioni e lo stress ossidativo). Questo spettro dose-dipendente è al centro della ricerca attuale.

Sono necessari studi futuri per mappare completamente quali bersagli sono più rilevanti ai livelli terapeutici di CBD nell’uomo.

Un’altra frontiera è lo sviluppo di farmaci: comprendendo i bersagli chiave del CBD, i ricercatori possono progettare nuove molecole che potrebbero essere più potenti o selettive su uno di questi bersagli per condizioni specifiche.

Per esempio, se l’inibizione FAAH da parte del CBD è benefica per l’ansia, si potrebbe sviluppare un analogo del CBD che sia un inibitore FAAH più forte senza influenzare il CYP450 (per evitare interazioni farmacologiche). Oppure, se la desensibilizzazione di TRPV1 è il componente principale che allevia il dolore, gli scienziati potrebbero creare un analogo del CBD limitato a livello periferico, che si rivolge a TRPV1 nel corpo ma non entra nel cervello (per evitare la sedazione). Al contrario, la consapevolezza che il CBD colpisce così tanti bersagli sta ispirando la progettazione di farmaci “multi-target” – invece di un farmaco-un bersaglio, c’è una spinta per un farmaco-molti bersagli complementari (come la natura spesso fornisce). Il CBD è un caso di studio di questo approccio farmacologico moderno.

In conclusione, la danza molecolare del CBD con la nostra biologia è complessa, ma sempre più illuminata dalla scienza.

Questo cannabinoide esercita i suoi effetti attraverso non una, ma molte interazioni molecolari, agendo come un ampio modulatore della segnalazione cellulare. Questa qualità è alla base del suo diverso potenziale terapeutico: dall’alleviare il dolore e placare l’infiammazione, al ridurre l’ansia e proteggere i neuroni.

Mentre ulteriori ricerche continueranno a perfezionare la nostra comprensione (ad esempio, scoprendo eventuali cambiamenti adattativi a lungo termine derivanti dall’uso cronico di CBD, il dosaggio ottimale per coinvolgere i bersagli desiderati o scoprendo nuovi bersagli minori del CBD), ciò che è chiaro è che il CBD rappresenta un’aggiunta unica alla farmacopea: un singolo composto naturale che può avere un impatto sul sistema endocannabinoide, sul sistema serotoninergico e oltre, tutti insieme.

Con l’avanzare della ricerca, possiamo aspettarci di vedere più applicazioni del CBD in medicina basate su prove, guidate da questa intuizione molecolare. Il viaggio del CBD da rimedio erboristico a terapia convalidata scientificamente è ben avviato, e la sua ricca farmacologia assicura che rimarrà un soggetto affascinante per le future scoperte nel campo della biochimica e della salute.